AI로 역전사효소 재설계한 PE8, 인간 일차세포와 마우스에서 프라임 편집 효율 개선
편집 효율과 단백질 안정성을 함께 개선
인공지능(AI)으로 역전사효소(RT)를 재설계해 프라임 편집기의 단백질 안정성과 편집 효율을 개선한 연구가 Nature Biotechnology에 실렸다. 연구진이 개발한 PE8은 인간 일차세포를 포함한 체외 실험에서 편집 효율이 개선됐으며, 마우스에서는 기존 비교 편집기보다 최대 2.9배 높은 편집 효율을 보였다.
프라임 편집기 성능을 높이는 데에는 단백질 공학과 실험실 진화가 활용돼 왔다. 하지만 편집 효율을 높이는 변이가 단백질의 다른 특성까지 개선하는 것은 아니다. 이번 연구에서 연구진은 기존의 효율 개선 변이가 단백질 안정성과 발현 수준을 저해해 성능을 제한한다는 문제를 확인했다. 이에 촉매 작용에 필요한 영역을 보존하면서 RT의 안정성과 발현을 개선하는 재설계 전략을 적용했다.
RT 재설계로 높아진 단백질 수준과 편집 효율
연구진은 역접힘 신경망 ProteinMPNN 등 구조 정보를 활용하는 AI 방법으로, 단백질 공학과 실험실 진화로 개량된 프라임 편집기의 RT 영역을 재설계했다. 촉매 작용에 필수적인 영역은 보존했다는 설명이다. 재설계된 RT에는 30–163개의 아미노산 치환이 포함됐으며, 접힘 안정성과 가용성 발현이 개선됐다.
메신저 RNA(mRNA) 전달 후 세포 내 프라임 편집기 단백질 수준은 최대 2배 높았다. 이는 세포 내 편집기 단백질 수준의 비교 결과로, 접힘 안정성 및 가용성 발현 개선과 구분해 보고된 수치다. 가용성 발현 자체가 2배 높아졌다거나 단백질 반감기가 늘었다는 의미로 해석할 수는 없다.
재설계한 PE8은 여러 인간 일차세포 유형과 여러 전달 방식이 포함된 체외 조건에서 편집 효율 개선을 보였다. 마우스에서도 PE6·PE7·PEmax와 비교해 편집 효율이 최대 2.9배 높게 나타났다. 여기서 평가변수는 편집 효율이며, 시간에 따른 편집 속도 향상을 뜻하지 않는다.
다만 제공된 초록에는 세포 유형과 전달 방식별 수치, 마우스의 표적 조직, 절대 편집 효율과 비교군별 결과가 제시되지 않았다. 최대 2.9배라는 상대값이 모든 표적이나 전달 조건에서 재현됐다고 일반화하기 어려운 이유다.
실험실 진화를 보완하는 구조 기반 설계
이번 연구는 실험실 진화로 얻은 편집기의 성능을 구조 기반 재설계로 추가 개선할 수 있다는 근거를 제시한다. 연구진은 이를 실험실 진화를 보완해 유전체 편집제를 개선하는 일반화 가능한 접근으로 해석했다. 편집 효율뿐 아니라 단백질 안정성과 발현 수준을 함께 살피는 설계 전략이라는 데 의미가 있다.
인간 일차세포와 마우스에서 얻은 결과는 비임상 근거다. 환자의 치료 효과나 임상적 안전성을 입증한 결과로 확대할 수 없으며, 다른 유전체 편집제에서도 같은 개선이 나타나는지는 별도 검증이 필요하다. 실제 적용 범위를 판단하려면 전문과 보충자료에서 표적·전달 조건, 표본 수, 통계적 불확실성과 안전성 평가 내용을 확인해야 한다.
연구 내용은 제공된 Europe PMC 서지 레코드와 초록에 근거했다.
Nature Biotechnology, Published online: 21 May 2026. DOI: 10.1038/s41587-026-03149-6Summary: While computational evolution has optimized the catalytic parameters of therapeutic genome editors, select lineage mutations systematically compromise baseline protein stability and expression kinetics to restrict overall in vivo performance. To bypass this thermodynamic bottleneck, this study implements a structure-informed, artificial intelligence-guided framework employing the inverse-folding neural network ProteinMPNN to systematically redesign the reverse transcriptase (RT) domains of prime editors. By executing 30 to 163 programmatic amino acid substitutions while preserving active catalytic domains, the engineered PE8 variants achieved over a twofold enhancement in soluble expression profiles and intracellular protein availability following mRNA delivery. Deployed across divergent ex vivo human primary cellular matrices and in vivo murine targets, the PE8 architecture demonstrated an up to 2.9-fold elevation in gene alteration velocity compared to state-of-the-art PE6, PE7, and PEmax configurations, establishing a highly scalable baseline for programmable enzyme stabilization.
프라임 편집제를 개발하는 연구팀은 편집 효율을 높인 후보를 평가할 때 RT의 안정성과 발현 수준도 함께 살필 수 있다. 예를 들어 기존에 개량한 RT를 구조 기반 AI로 재설계한 뒤, 목표 인간 일차세포와 예정된 전달 조건에서 단백질 수준과 편집 효율을 비교하는 방식이다. PE8 결과는 이러한 후보 최적화 전략을 뒷받침하는 비임상 근거를 제공한다. 다만 최대 2배의 단백질 수준과 최대 2.9배의 편집 효율은 각각 보고된 조건의 상대값이다. 이를 환자 치료 효과나 투여량 감소로 환산할 수 없으며, 개발 후보로 채택하려면 목표 조건에서 성능과 안전성을 별도로 검증해야 한다.