배경

유전자 가위 기술은 유전 질환 치료의 패러다임을 바꿀 도구로 주목받아 왔으나, 체내 전달 후 발생하는 비표적 조직 노출 문제는 여전히 큰 걸림돌이었다. 기존 크리스퍼-카스(CRISPR-Cas) 시스템은 아데노부속바이러스(AAV)나 지질나노입자(LNP)에 실려 체내로 주입될 때, 간이나 비장 등 주요 대사 장기에 먼저 축적되는 경향을 보인다. 이 과정에서 의도치 않은 세포 내부 DNA가 절단되거나 면역 반응이 유발되는 부작용이 잦았다.

조직 특이적 프로모터를 적용하거나 바이러스 캡시드를 조작해 표적 세포에만 전달하려는 시도가 이어졌지만, 생체 내 복잡한 미세환경을 온전히 극복하기에는 한계가 따랐다. 체내에 일단 전달된 유전자 가위 분자는 표적 부위를 벗어나더라도 지속해서 활성을 유지하기 일쑤였기 때문이다. 유전자 가위가 특정 장기나 병변에 정확히 도달했을 때, 외부 신호로 활성화 시점과 위치를 정밀하게 통제할 수 있는 시공간적 제어 기술이 절실했던 이유다.

핵심 발견

연구진은 빛과 음파라는 두 가지 물리적 자극을 매개체로 삼아, 원하는 위치에서만 켜지는 조절형 유전자 가위 시스템을 고안했다.

빛 조절 체계는 특정 파장의 청색광이나 근적외선에 반응하는 광수용성 단백질 복합체를 카스 단백질 분할 체계에 결합한 형태다. 두 조각으로 분리되어 평소에는 결합하지 않던 비활성 카스 조각들이, 특정 파장의 빛이 조사되는 순간 결합하면서 온전한 절단 활성을 회복한다. 피부나 안구처럼 표면 접근성이 높은 조직에서는 수초 내외의 광 조사만으로도 국소 부위 유전자 교정이 유도됐다.

체내 깊은 조직을 겨냥하기 위해서는 조직 침투력이 우수한 집속 초음파 기술이 도입됐다. 초음파가 유발하는 미세 열 자극 또는 기계적 압력에 감응해 활성화되는 음향 감응성 펩타이드 도메인을 설계해 효소 복합체에 부착한 것이다. 연구진은 간 심부나 뇌 심층부와 같이 빛이 도달하기 어려운 체내 영역에 비침습적으로 초음파를 집중 조사했고, 음향 초점이 맺힌 영역에서만 효소 구조가 활성형으로 변환됨을 확인했다. 주변 정상 세포에서는 절단 효소가 불활성 상태를 유지하면서 표적 외 절단 빈도가 기존 상시 활성 시스템 대비 80퍼센트 이상 감소하는 결과를 거뒀다.

의미와 전망

이번 성과는 유전자 교정의 안전성 기준을 한 단계 끌어올릴 수 있는 도약을 제시한다. 유전자 가위의 독성을 줄이기 위해 약물 분해를 촉진하거나 억제 단백질을 후속 투여하던 방식과 달리, 활성화 단계 자체를 외부에서 제어하므로 치료 안전역을 획기적으로 넓힐 수 있다. 암 조직이나 국소적 염증 병변처럼 공간적 경계가 명확한 질환 부위만을 선택적으로 타격하는 정밀 의료 구현도 가능해진다.

다만 임상 적용까지는 아직 기술적 과제가 남아 있다. 인체는 소형 동물보다 조직 두께가 훨씬 두껍고 복잡하므로, 심부 조직까지 초음파 초점을 오차 없이 전달하기 위한 영상 유도 장비와의 통합이 선행되어야 한다. 빛의 경우에도 조직 침투 깊이가 얕아 체내 깊숙한 부위에는 광섬유 삽입 같은 최소침습적 시술이 불가피할 수 있다. 반복적인 초음파 자극이 주변 세포에 미세 손상을 일으키지 않도록 안전한 출력 기준을 확립하는 일 역시 후속 연구의 몫이다.