배경

미토콘드리아는 세포 내 발전소로 불리며, 에너지 생산 과정에서 자체적인 미토콘드리아 DNA(Mitochondrial DNA, mtDNA)를 사용한다. 생물체가 늙어감에 따라 mtDNA에 돌연변이가 축적되면서 세포 기능 저하가 일어나고, 이는 퇴행성 질환과 직접 연결된다. 기존 연구진은 복제 과정의 오류를 수정하는 교정 기능이 결핍된 중합효소 감마(DNA polymerase gamma, POLG) 유전자를 변형하는 접근법을 취해 왔다. 주로 마우스를 활용한 유전자 변형 모델이 노화 메커니즘 규명에 활발히 쓰였다. 하지만 설치류 모델은 대사율과 수명 등 생리적 특성이 인간과 판이하여 노화 양상을 고스란히 투영하기에는 무리가 따른다. 수십 배에 달하는 대사율 차이와 다른 장기 발달 속도는 실험실 생쥐와 실제 환자 간의 커다란 생물학적 간극을 만든다. 인간과 장기 크기, 수명, 그리고 대사 흐름이 유사한 대형 동물 기반의 질병 모델이 꾸준히 필요했던 이유다.

핵심 발견

연구진은 정밀 유전자 편집 기술인 프라임 편집(Prime Editing, PE)과 체세포 복제 배아 이식(Somatic Cell Nuclear Transfer, SCNT) 기술을 접목하여 연구를 진행했다. 그 결과 유전체 내 mtDNA 복제 오류를 유도하는 교정 결함형 POLG 발현 돼지를 만드는 성과를 올린다. 정교한 프라임 편집으로 표적 부위 이외의 원치 않는 돌연변이를 예방하면서 유전자 결함을 심었고, 이를 체세포 복제 기술로 복제 배아까지 성장시켜 이식했다. 태어난 모델 돼지는 체세포 내 mtDNA 돌연변이 축적률이 대조군보다 현저히 높은 양상을 나타냈다. 유전체 손상은 급격한 신체 노화로 이어졌다. 실제로 모델 돼지는 급격한 체중 감소와 모질 저하, 빈혈 같은 다각적인 조기 노화 증상을 겪었다. 특히 피부 구조가 파괴되고 고환 간질의 미세 구조가 무너지며 세포 사멸이 늘어나는 현상이 조직학적으로 확인된다. 아울러 체내 노화 지표들의 활성도가 치솟으면서 최종적으로 일반 돼지보다 생존 기간이 단축됐다.

의미와 전망

이번 연구는 설치류 모델이 지닌 생리학적 간극을 메우고 인간과 대사적으로 유사한 대형 동물에서 노화 기전을 증명했다는 점에서 의의가 깊다. 노화 마우스에서 관찰되던 미토콘드리아 기능 상실 양상이 인간 생리와 더 닮아 있는 대형 동물에서도 유사하게 재현됨을 확증했다. 미토콘드리아 질환과 전신 노화 현상을 제어할 신약 후보물질의 체내 거동을 보다 신뢰도 높게 검증할 길이 열린 셈이다. 다만 장기 사육에 따르는 비용 부담과 번식 기간의 장기화는 대형 동물 모델 연구가 안고 가야 할 숙제로 꼽힌다. 대규모 개체군을 확보하여 단기간에 대량 스크리닝을 진행하기에는 물리적 장벽이 여전히 높기 때문이다. 연구진은 이 유전자 편집 돼지를 장기 추적하여 신경퇴행성 질환이나 면역력 감퇴 등 노화 연관 만성 질환과의 고리를 한층 구체적으로 증명해 나갈 계획이라고 밝혔다.