치료 단백질에 대한 면역 반응을 줄이는 전처치

뮤코다당증 IVA형(MPS IVA) 마우스에서 사람 GALNS 유래 펩타이드를 먹인 뒤 아데노연관바이러스 9형(AAV9) 유전자 치료를 시행하자, 치료 단백질에 대한 항체가 검출되지 않았고 일부 골병리가 개선됐다. 사람에서의 치료 효과나 장기 지속성을 입증한 결과는 아니다.

MPS IVA는 N-아세틸갈락토사민-6-황산설파타아제(GALNS) 결핍으로 분해되지 않은 글리코사미노글리칸이 축적되는 유전질환이다. 뼈와 연골 등에서 축적이 일어나 성장 장애와 진행성 골격 이상으로 이어진다. 유전자 치료는 세포가 필요한 효소를 지속적으로 생산하도록 설계되지만, 생산된 효소에 대한 면역 반응이 치료 효과를 떨어뜨릴 가능성이 있다.

연구진은 면역계가 특정 항원에 반응하지 않도록 유도하는 경구 면역 관용을 시험했다. 전반적인 면역 기능을 낮추기보다 사람 GALNS에 대한 반응을 줄이려는 접근이다.

펩타이드 전처치군에서 항체 미검출과 일부 골병리 개선

연구에는 GALNS가 결핍된 신생 수컷 마우스를 사용했으며 군당 규모는 3–6마리였다. 출생 직후부터 사람 GALNS의 면역 인식 부위인 에피토프 세 종류를 섞어 격일로 먹였다. 펩타이드 혼합물의 용량은 체중 1g당 2.5μg 또는 5μg이었다. 이후 약 생후 4주에 사람 GALNS 유전자를 담은 AAV9 벡터를 정맥 투여했다. 사람 GALNS 단백질을 먹인 군과 완충액을 먹인 뒤 같은 유전자 치료를 받은 군 등을 비교했다.

두 펩타이드군에서는 관찰 기간 동안 혈장 내 항-사람 GALNS 면역글로불린 G(IgG)가 검출되지 않았다. 반면 GALNS 단백질 전처치군과 완충액 전처치군에서는 AAV9 투여 2주 뒤부터 항체가 증가했다. 고용량 펩타이드군은 혈장 효소 활성이 가장 높았고, 펩타이드군의 간과 심장에서도 높은 효소 활성이 관찰됐다. 이는 같은 GALNS에서 유래했더라도 짧은 펩타이드와 전체 단백질의 경구 전처치 결과가 달랐음을 보여준다. 다만 같은 질량을 투여해도 관련 에피토프의 분자 수는 달라, 이 비교만으로 펩타이드 자체의 면역 관용 유도 능력이 더 뛰어나다고 단정하기는 어렵다.

효소 활성 증가가 모든 조직의 완전한 회복으로 이어진 것은 아니다. 두 펩타이드군에서는 무처치 질환군보다 대퇴골 관절연골의 공포가 유의하게 줄었다. 공포는 세포 내 축적물과 관련된 병리 소견이다. 저용량군에서는 일부 골형태 지표가 정상 수준으로 회복됐지만, 고용량군에서 같은 결과가 일관되게 나타나지는 않았다. 심장에서는 두 펩타이드군의 평가 부위 모두에서 공포가 교정됐으나, 치료군 사이에 유의한 차이는 없어 펩타이드 병용의 우월성을 단정하기 어렵다.

사람 적용과 지속성은 후속 검증 과제

이번 결과는 치료 단백질에 대한 항체 반응을 줄이는 전처치가 효소 공급과 일부 조직 병리 개선을 도울 가능성을 뒷받침한다. AAV 벡터 자체에 대한 면역 반응을 억제했거나 재투여를 가능하게 했다는 증거로 확대할 수는 없다.

소규모 신생 수컷 마우스 실험이라는 한계도 남는다. 연구에 사용된 마우스는 사람의 심한 골격 증상을 충분히 재현하지 못하며, 사람마다 주요조직적합복합체(MHC)가 달라 적절한 펩타이드도 달라질 가능성이 있다. 연구진은 더 큰 동물모델과 확대된 표본에서 재현성을 확인해야 한다고 설명했다. 한 번의 유전자 치료 효과를 더 오래 유지할 수 있을지는 향후 검증할 질문이다.

연구 방법과 결과는 International Journal of Molecular Sciences 논문 전문에서 확인할 수 있다.