배경: 첫 투여 뒤 생긴 중화항체와 반대쪽 귀 치료

OTOF 관련 선천성 난청 소아 4명에게 아데노연관바이러스(AAV) 유전자 치료제를 반대쪽 귀에 재투여한 뒤 청각 기능이 개선됐다는 예비 임상 결과가 Nature Medicine에 실렸다. 첫 투여 후 중화항체가 형성된 환자들을 대상으로 한 단일군 시험으로, 항체가 있는 상황에서 두 번째 귀의 치료 가능성을 평가했다.

AAV 유전자 치료는 최초 투여로 유도된 중화항체 때문에 재투여가 어려워질 수 있다. 연구진은 앞선 단일군 시험에서 OTOF 관련 난청 환자에게 AAV-hOTOF를 한 차례 투여한 뒤 안전성과 청각 개선 결과를 보고했다. 이번 연구에서는 이미 치료받은 귀가 아니라 반대쪽 귀에 두 번째 용량을 투여했을 때의 결과를 살폈다. 따라서 같은 귀에 반복 투여해 효과를 보완하는 연구와는 구분해야 한다.

핵심 발견: 26주 청각 지표 개선과 안전성 평가

연구진은 먼저 Otof 유전자가 결손된 생쥐에서 혈청 중화항체 역가가 정점에 이른 시기에 반대쪽 귀에 AAV1-hOTOF를 재투여했다. 이 전임상 실험에서는 청각이 회복되고 면역 활성화는 제한적이었다고 보고했다.

이후 진행 중이던 임상시험의 계획을 변경해, 앞서 유전자 치료제를 한 차례 투여받은 2.2–3.4세 환자 4명을 등록했다. 환자들의 기존 중화항체 역가는 1:135–1:3,645였으며, 반대쪽 귀에 두 번째 용량을 투여한 뒤 26–52주 동안 추적했다. 1차 평가변수는 투여 후 6주 시점의 용량제한독성 발생이었고, 2차 평가변수에는 안전성과 청각 기능이 포함됐다.

두 번째로 치료한 귀의 평균 청성뇌간반응(ABR) 역치는 치료 전 모두 95 dB를 초과했으나, 26주에는 환자 1–4에서 각각 43 dB, 63 dB, 80 dB, 53 dB로 낮아졌다. 청각 지표는 개선됐지만 환자별 결과에는 차이가 있었다. 제공된 초록에는 정상 청력 회복이나 언어 능력 개선을 판단할 결과가 제시되지 않았다.

6주 내 용량제한독성은 발생하지 않았다. 안전성 평가에서 이상반응은 3등급 호중구 수 감소 1건을 제외하면 모두 1–2등급이었으며, 중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 이는 이상반응 자체가 없었다는 의미는 아니다. 호중구 수 감소와 치료의 인과관계는 제공 초록만으로 판단하기 어렵다.

의미와 전망: 순차적 양측 귀 치료의 예비 근거

이번 결과는 첫 투여 뒤 중화항체가 생긴 OTOF 관련 난청 환자에서도 반대쪽 귀의 유전자 치료 후 청각 개선이 관찰될 수 있음을 보여준다. 다만 환자 4명의 단일군 시험이므로 비교군과의 효과 차이를 평가하거나 더 넓은 환자군의 결과를 예측하기에는 한계가 있다.

연구진은 재투여의 안전성과 효능을 확립하려면 더 큰 코호트와 장기 추적이 필요하다고 밝혔다. 청각 개선의 지속성과 장기 안전성은 후속 연구에서 확인할 과제로 남는다. 동일 귀의 반복 투여나 다른 질환의 AAV 치료에서도 같은 결과를 얻을지는 별도로 검증해야 한다.

연구 내용은 제공된 Nature Medicine 논문의 서지정보와 초록을 근거로 정리했다.