배경

노화 속도를 측정하고 수명 연장 물질의 효과를 확인하려는 시도는 geroscience(노화과학) 분야의 핵심 과제다. 인간의 수명은 수십 년에 이르기 때문에 항노화 약물이나 치료법의 효능을 사망률이나 수명 연장으로 직접 확인하려면 천문학적인 시간과 비용이 소요된다. 이러한 난관을 해결하고자 DNA 메틸화(DNA methylation, 이하 DNAm) 변화를 추적하여 생물학적 나이를 추정하는 후성유전학 시계(epigenetic clock)가 대안으로 꼽힌다.

하지만 지금까지 개발된 다양한 DNAm 시계가 실제로 노화 조절 치료에 일관되게 반응하는지 체계적으로 검증된 적은 없었다. 학계에서는 일부 소규모 임상시험 결과를 바탕으로 특정 시계의 유용성을 주장하는 데 그쳤다. 서로 다른 실험 환경과 노화 시계 모델 사이의 기술적 편차를 극복하고 메틸화 수치 변화가 실제 건강 수명 연장을 반영하는 대리지표(surrogate endpoint)로 작동할 수 있는지 검증하는 표준화된 기준도 마련되지 않은 상태였다. 이로 인해 유망한 항노화 후보물질의 임상 진입이 지연되는 걸림돌로 작용했다.

핵심 발견

예일대학교 의과대학 알버트 히긴스-첸(Albert Higgins-Chen) 교수와 모건 레빈(Morgan Levine) 박사가 이끄는 공동 연구팀은 메틸화 바이오마커의 타당성을 평가하는 개방형 플랫폼 TranslAGE를 개발하고 대규모 벤치마킹 연구를 이끌었다. 연구진은 식이 요법, 운동, 칼로리 제한부터 세마글루타이드(semaglutide)나 종양괴사인자(Tumor Necrosis Factor, 이하 TNF) 억제제 투여까지 총 51개의 종단적 중재 연구 데이터를 모았다. 이 데이터베이스인 TranslAGE-Response는 3,128개의 인간 혈액 샘플 분석 결과를 포함한 규모다.

이를 바탕으로 16개의 대표적인 DNAm 시계와 94개의 메틸화 기반 바이오마커를 비교하는 분석을 진행했다. 분석 결과, 측정 대상의 나이를 단순히 예측하는 1세대 시계보다 생존율이나 건강 상태를 예측하도록 설계된 2세대 및 3세대 시계가 치료적 중재에 훨씬 민감하게 반응하는 모습을 보였다. 구체적으로는 DunedinPACE와 PCGrimAge가 다양한 건강 관리 및 약물 중재 연구에서 가장 우수하고 일관된 노화 속도 감소 경향을 나타냈다.

반면 기대를 모았던 일부 항노화 후보물질은 일관된 반응을 이끌어내지 못하는 한계가 드러났다. 세포 노화를 억제하는 세놀리틱(senolytic) 약물은 연구마다 결과가 다르게 나타났으며, 라파마이신(rapamycin)이나 니코틴아미드 리보사이드(Nicotinamide Riboside, 이하 NR)는 메틸화 시계상에서 통계적으로 유의미한 노화 속도 변화를 유발하지 못했다. 기저 질환이 있는 환자군을 대상으로 한 임상 코호트에서 메틸화 바이오마커의 반응성이 건강한 성인 집단보다 훨씬 뚜렷하게 관찰된 점도 특징이다.

의미와 전망

이번 벤치마킹 연구는 무분별하게 활용되던 후성유전학 시계들의 신뢰도를 투명하게 비교했다는 점에서 의의를 찾을 수 있다. 표준화된 평가 도구를 제공함으로써 향후 항노화 신약 개발사들이 임상시험에서 어떤 지표를 채택해야 할지 명확한 가이드라인을 제시한다.

다만 연구진은 메틸화 시계의 수치가 감소한 현상이 생물학적 노화의 근본적인 지연이나 수명 연장을 보증하지는 않는다고 조심스럽게 덧붙였다. 단기적인 약물 복용이나 생활 습관 변화로 생화학적 수치가 일시적으로 개선됐을 가능성을 배제하기 어렵다. 즉, 현재의 시계들은 치료에 민감하게 반응하는 지표(intervention-sensitive endpoint) 역할을 수행할 뿐, 궁극적인 사망률 감소를 입증하는 완벽한 대리지표 수준에는 도달하지 못했다. 후속 연구를 수행하여 메틸화 시계의 변화량과 실제 임상적 혜택 사이의 상관관계를 장기적으로 입증해야 하는 과제가 남았다.