배경: 유전자 주변 변이만으로 놓치는 발현 조절

공발현 네트워크의 원거리 유전 조절 정보를 활용하면 유전자 발현을 예측할 수 있는 범위를 넓히고 조현병 연관 유전자를 추가로 찾을 수 있다는 연구가 나왔다. Nature Genetics에 발표된 연구는 INGENE와 MODULE이라는 두 예측 모델을 개발하고, 기존 근거리 조절 모델과 결합했을 때의 이점을 평가했다.

전사체 전체 연관 분석(TWAS)은 유전형으로 추정한 유전자 발현과 질환의 연관성을 조사한다. 발현 정량 형질 유전자좌(eQTL)는 유전자 발현량의 차이와 연관된 유전체 위치를 뜻한다. 기존 TWAS는 주로 유전자 주변의 cis-eQTL을 이용하지만, 원거리의 trans 조절 효과는 충분히 반영하지 못했다. 개별 trans 효과가 상대적으로 약하고 탐색할 조합도 많아 검출이 어렵기 때문이다. 연구진은 발현 양상이 서로 연관된 유전자들의 관계인 공발현 네트워크로 후보 범위를 좁혔다.

핵심 발견: 예측 범위 확대와 cis·trans 정보의 상보성

연구진은 인간 사후 뇌 6개 영역의 벌크 RNA 시퀀싱과 유전형 자료를 활용했다. 벌크 분석은 조직에 섞인 여러 세포의 발현을 함께 측정하는 방식이다. INGENE는 cis 모델로 추정한 공발현 파트너 유전자들의 발현을 조합해 표적 유전자 발현을 예측한다. MODULE은 공발현 유전자 묶음의 대표 발현 패턴인 첫 번째 주성분과 연관된 후보 trans 변이를 사용한다.

GTEx 자료에서 INGENE가 발현을 예측할 수 있었던 유전자 수는 기존 CIS 모델의 최대 1.8배였다. 다만 이는 개별 유전자의 예측 정확도가 1.8배 높아졌다는 뜻은 아니다. 뇌 영역별 평균 보정 결정계수(R²)는 CIS가 7.1–7.8%, EpiXcan이 7.2–9.4%였고, INGENE는 2.0–3.3%, MODULE은 2.7–4.9%였다. trans 모델은 더 넓은 유전자 집합을 포착했지만, 유전자별 발현 변동을 설명하는 정도는 cis 모델보다 낮았다.

두 종류의 정보를 결합하면 서로 부족한 부분을 보완했다. 전체 프레임워크가 여러 뇌 영역을 합쳐 유의하게 예측한 유전자는 18,744개였다. 여기에는 cis 단독, trans 단독 및 cis·trans 결합 예측이 포함되므로, 모두 결합으로 정확도가 개선된 유전자는 아니다. GTEx에서 구성한 통합 모델을 별도 CMC 자료에 적용한 비교에서도 단일 예측기보다 보정 R²가 높아졌다.

이어 정신질환유전체컨소시엄 3차 자료(PGC3)의 62개 코호트, 102,613명의 유전형에 예측 체계를 적용했다. 유전적으로 추정한 발현과 조현병 진단의 연관성을 분석한 결과, 조건부 분석과 다중검정 보정 후 거짓발견률(FDR) 0.01 미만에서 독립적인 연관 유전자 766개를 확인했다. 이 가운데 641개는 기존 전사체 연관 분석에서 보고되지 않은 연관성이었다.

의미와 전망: 후속 기능 연구의 후보를 넓히다

이번 연구의 성과는 유전자 주변 변이만으로는 포착하기 어려웠던 조절 정보를 발현 예측과 질환 연관성 탐색에 더한 데 있다. 새로 확인한 연관성이 곧 조현병 원인 유전자나 치료 표적의 확정을 의미하지는 않는다. 환자의 치료 반응을 검증한 연구도 아니다.

중간 규모 사후 벌크 조직에 기반해 세포 유형별 효과를 분리하기 어렵고, 분석 대상이 유럽계로 제한됐다는 한계가 있다. 성별을 공변량으로 보정했지만 성별에 따른 발현 조절 효과는 별도로 분석하지 않았다. 질환 연관성의 재현성은 PGC3 코호트를 하나씩 제외하는 방식으로 평가했으며, PGC와 독립적인 자료에서는 확인하지 못했다. 더 큰 규모와 다양한 조상의 자료, 세포 유형별 분석 및 기능 실험이 후속 과제로 남는다.

연구 방법과 결과는 Nature Genetics 논문에서 확인할 수 있다.