저염증 지질나노입자 기반 H5N1 mRNA 백신, 이종 변이주 교차 방어 유도
배경
야생 조류와 가금류에 머물던 조류 인플루엔자 바이러스가 최근 포유류 집단으로 번지며 공중보건의 긴장감이 고조되고 있다. 고병원성 조류 인플루엔자(HPAI) 2.3.4.4b 분기군(clade)에 속한 H5N1 바이러스는 전 세계 야생 조류를 거쳐 젖소, 여우, 바다표범 등 다양한 포유류로 감염 반경을 넓히는 양상이다. 아직 인간 감염 사례는 드물지만 포유류 숙주에 적응하는 변이가 계속 축적되면 호흡기 전파력을 갖춘 변종이 등장할 위험을 배제하기 어렵다.
기존 계란 배양 기반 백신은 균주 확보부터 대량 생산까지 최소 수개월이 걸린다. 유행 바이러스 항원이 바뀌거나 변이가 동시다발적으로 발생할 때 즉각 대응하기 어려운 이유다. 게다가 인플루엔자 바이러스는 유전적 분화 속도가 빨라 특정 분기군을 표적 삼은 백신이 다른 변이주에 충분한 면역 반응을 유도하지 못하는 방어 범위 한계도 존재한다. 신속한 염기서열 설계가 가능한 메신저 리보핵산(mRNA) 플랫폼이 대안으로 꼽혔으나 일반적인 지질나노입자(LNP) 전달체는 체내 투여 시 급성 염증 반응을 유발할 수 있어 안전성 확보가 숙제로 남아 있었다.
핵심 발견
연구진은 일본 홋카이도에서 발견된 야생 붉은여우에서 분리된 균주(A/Ezo red fox/Hokkaido/1/2022)를 기반으로 세계보건기구(WHO)가 추천한 후보백신 바이러스인 NIID-002의 적혈구응집소(HA) 단백질을 암호화한 mRNA 백신을 제작했다. 백신 전달체로는 자체 분해 특성을 갖춰 염증 반응을 줄인 이온화 LNP 소재 ssPalmO를 적용했다.
실험은 BALB/c 마우스 모델을 대상으로 진행됐다. 마우스에 1μg 또는 10μg 용량의 백신을 근육 주사로 2회 접종한 결과, 부스터 접종 이후 혈청 내 NIID-002 HA 항원 특이 면역글로불린G(IgG) 항체가 용량 의존적으로 강하게 형성된 양상이 효소결합면역흡착측정법(ELISA)으로 확인됐다.
방어 효능을 검증하기 위한 치사량 공격 접종(challenge)은 두 가지 상이한 바이러스주로 실시됐다. 동일 분기군인 2.3.4.4b에 속하는 A/Texas/37/2024(TX37) 균주와 유전적 거리가 먼 2.3.2.1e 분기군의 A/Cambodia/2311257/2023(Cam23) 균주를 각각 투여했다.
10μg 접종군에서는 두 바이러스 공격 모두에서 마우스가 100% 생존하며 분기군을 넘나드는 교차 방어 효과가 나타났다. 1μg 저용량 접종군에서도 TX37 감염 시 체중 감소 없이 전원 생존했고 Cam23 공격에서도 부분적인 생존율을 유지했다. 백신을 접종받지 않은 대조군과 비교했을 때 접종군 마우스의 폐를 비롯한 주요 체내 조직에서 바이러스 역가가 뚜렷하게 억제된 수치 역시 관찰됐다.
의미와 전망
이번 결과는 야생 포유류에서 유래한 후보 항원 유전자를 활용해 계통이 다른 치명적 H5N1 변이주까지 방어할 수 있음을 동물 실험에서 입증했다는 점에서 주목할 만하다. 항원 서열이 달라지더라도 mRNA 플랫폼을 이용하면 수주 내에 맞춤형 후보물질을 재합성할 수 있다. 분해성 ssPalmO 전달체를 접목해 고용량 접종 시 우려되던 국소 및 전신 염증 부담을 낮춘 기술적 진전도 돋보인다.
다만 마우스 실험 결과를 사람에게 곧바로 대입하기는 이르다. 사람의 호흡기 구조 및 면역 반응과 더 유사한 페럿(ferret) 같은 중형 포유류 모델에서 공기 감염 차단력과 비강 내 바이러스 억제 능력을 추가로 검증해야 한다. 바이러스 항원 표면 변이가 가속화될 때 교차 중화 반응이 얼마나 오래 유지되는지 파악하는 장기 면역 지속성 평가도 후속 연구 과제다.
The recent spread of clade 2.3.4.4b H5N1 high pathogenicity avian influenza (HPAI) viruses into mammals, despite limited human infections to date, has raised serious public health concerns and highlights the need for rapidly deployable vaccines, such as mRNA-based platforms, to strengthen pandemic preparedness. Here, we evaluated the effectiveness of an mRNA vaccine encoding the HA of NIID-002, a WHO-recommended H5 candidate vaccine virus (CVV) derived from A/Ezo red fox/Hokkaido/1/2022 (clade 2.3.4.4b) against A/Texas/37/2024 (TX37; clade 2.3.4.4b) and A/Cambodia/2311257/2023 (Cam23; clade 2.3.2.1e). The mRNA was formulated with ssPalmO, a low-inflammatory self-degradable ionizable lipid nanoparticle (LNP). BALB/c mice were immunized intramuscularly twice with the mRNA-LNP vaccine containing either 1 μg or 10 μg of H5 HA mRNA. After boosting, strong, dose-dependent serum IgG responses against NIID-002 HA were detected by ELISA. The mice were then challenged with a lethal dose of homologous TX37 or heterologous Cam23. All mice in the 10-μg group survived both challenges, demonstrating robust cross-clade protection. In the 1-μg group, complete protection without significant body weight loss was observed against TX37, whereas partial protection was observed following Cam23 challenge. Viral titers were significantly reduced in multiple tissues of the vaccinated mice compared to the unvaccinated controls. Our findings demonstrate that the NIID-002-HA mRNA vaccine confers protection against homologous and heterologous zoonotic H5N1 strains in a mouse model. This low-inflammatory ssPalmO-LNP platform thus supports safe, rapid vaccine development against emerging H5N1 viruses with pandemic potential.
이 백신 플랫폼은 조류독감 바이러스가 가축과 야생 동물을 매개로 인간에게 유입되는 상황을 선제적으로 차단하는 방역 자원으로 활용될 수 있다. 가금류 농가 종사자, 축산 수의사, 방역 요원처럼 감염 위험이 높은 현장 인력에게 안전성이 개선된 긴급 예방 접종을 제공하는 시나리오가 대표적이다. 변이주 출현 시 염기서열만 교체해 2개월 안에 대량 생산 체계로 전환할 수 있으므로, 국가 비축용 판데믹 대비 완제품뿐 아니라 항원 서열 라이브러리 형태의 신속 대응 방어망 구축에도 기여할 수 있다.