배경

차세대 염기서열 분석 기술의 발전으로 환자의 엑솜이나 전장 유전체를 해독하는 비용은 크게 낮아졌다. 유전체 데이터에서 실제 질환을 유발하는 원인 변이를 정확하게 가려내는 작업은 여전히 까다로운 과제로 남아 있다. 인간 집단 유전체 데이터를 기반으로 구축된 기존 지표들은 집단 내에서 기능 상실 변이가 얼마나 결핍되었는지를 측정해 유전자의 중요도를 평가해 왔다. 지놈에이디(gnomAD)의 기능상실 불내성(pLI)이나 관측치 대 기댓값 상한선(LOEUF)이 대표적이다.

이러한 인간 집단 기반 지표는 치명적인 중증 질환 유전자를 찾는 데 기여했으나, 근본적인 한계를 안고 있었다. 인간 집단 데이터의 표본 크기가 지닌 통계적 한계 탓에 서열 길이가 짧은 유전자에서는 변이 결핍 여부를 통계적으로 유의미하게 판별하기 어려웠다. 열성 유전 질환이나 성인기에 발병하는 질환처럼 자연선택 압력이 약하게 작용하는 유전자 역시 집단 내 변이 결핍 신호가 뚜렷하지 않아 분석 대상에서 누락되기 일쑤였다. 아미노산 하나가 바뀌는 미스센스(missense) 변이가 단백질 기능에 미치는 유해성을 유전자 수준에서 정밀하게 평가할 도구도 부족했던 실정이다.

핵심 발견

연구진은 인간 단일 종의 집단 유전체에 머물던 시야를 462종에 달하는 포유류 전체로 확장했다. 약 1억 년에 걸친 포유류 진화 궤적에서 보존된 정제 선택(purifying selection) 신호를 계량화해 유전자 필수성(gene essentiality)을 측정하는 신규 지표 기스모(GISMO)와 기스모 미스센스(GISMO-mis)를 개발한 배경이다. 연구팀은 462종 포유류의 다중 서열 정렬 데이터를 바탕으로 각 유전자 코딩 영역이 진화 과정에서 돌연변이를 얼마나 엄격하게 배제해 왔는지 수치화했다.

GISMO는 유전자 전반에 걸친 진화적 제약(evolutionary constraint) 강도를 평가하며, GISMO-mis는 단백질 구조와 기능에 치명적인 영향을 주는 미스센스 변이에 특화된 제약 지수를 산출한다. 분석 결과, GISMO와 GISMO-mis는 기존 인간 집단 기반 지표와 보완적인 관계를 형성하며 유전자 결핍 판별력을 대폭 개선했다. gnomAD 지표로는 필수 유전자 여부를 가리기 어려웠던 1,000개 이상의 짧은 단백질 코딩 유전자에서 GISMO는 뚜렷한 진화적 보존 신호를 포착해 필수 유전자로 정확히 분류해 냈다. 인간 집단에서 기능 상실 변이가 드물게 관찰되더라도 포유류 진화사 전체에서 아미노산 서열이 철저히 보존된 부위는 질병 유발 위험이 높다는 사실을 입증한 셈이다.

신규 지표의 유용성은 실제 희귀 발달 장애 환자 코호트 분석에서도 확인됐다. 연구팀이 드 노보(de novo, 신생) 돌연변이를 보유한 신경발달장애 환자 데이터를 GISMO-mis로 재분석하자, 기존 지표로는 우선순위 하위에 머물던 원인 유전자 후보들이 상위권으로 재배치됐다. 특히 심장 기형 및 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 미스센스 변이의 병원성 예측 정확도가 종전 모델 대비 유의미하게 향상되는 결과를 보였다.

의미와 전망

이번 연구는 비교 유전체학(comparative genomics)의 빅데이터가 인간 유전체 의학의 오랜 난제를 해결할 수 있음을 명확한 데이터로 보여준다. 462종 포유류 진화 데이터가 제공하는 1억 년의 자연 여과 장치는 인간 수십만 명의 데이터베이스가 메우지 못했던 공백을 정밀하게 채워준다. 인간 집단 데이터와 진화적 보존 데이터를 통합해 질병 유전자를 발굴하는 새로운 분석 패러다임이 열린 셈이다.

향후 과제도 존재한다. 종간 비교에 기반한 지표는 포유류 전체에서 공유되는 기초 생물학적 메커니즘을 규명하는 데 탁월하지만, 인간에게만 고유하게 발달한 면역 반응이나 고차 뇌 기능 관련 유전자는 진화적 제약이 낮게 측정될 가능성을 배제하기 어렵다. 비번역 조절 영역이나 비코딩 RNA 변이로까지 모델을 확장하는 후속 연구도 뒤따라야 한다. 이러한 제약에도 불구하고 질병 후보 유전자 우선순위 결정 파이프라인에 GISMO 지표군이 편입되면 임상 유전체 진단 분야의 미진단율을 낮추는 핵심 자산으로 자리잡을 전망이다.