배경

알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD) 연구는 오랫동안 뇌의 면역세포인 미세아교세포(Microglia)에 초점을 맞춰왔다. 뇌 속 노폐물을 청소하는 미세아교세포의 기능 이상이 인지기능 저하의 방아쇠 역할을 한다는 주장이 우세했던 탓이다. 특히 포스포리파아제 C 감마 2(Phospholipase C-gamma 2, PLCG2) 유전자는 미세아교세포에서 주로 발현되어 면역 반응을 조절하는 핵심 인자로 분류됐다. 유전학적 연관성이 깊음에도 신경세포 자체에서 PLCG2가 수행하는 구체적인 역할은 모호한 상태였다.

기존 연구들은 미세아교세포 중심의 면역 기전에 치중해, 신경세포와 시냅스 기능에 미치는 직접적인 영향은 밝혀내지 못했다. 알츠하이머병의 핵심 병리인 아밀로이드 베타(Amyloid-beta, Aβ) 축적과 타우(Tau) 과인산화가 신경세포 내부에서 시작되므로 이는 규명해야 할 핵심 과제였다. 이에 프랑스 릴 파스퇴르 연구소 오드리 쿨롱 박사팀은 신경세포 내 PLCG2가 뇌 세포 연결망에 미치는 영향에 주목했다.

핵심 발견

연구팀은 쥐의 일차 신경세포 배양과 인간 유도만능줄기세포(iPSC) 유래 신경세포 배양(Human Neuronal Cultures, hNCs) 모델을 활용해 PLCG2의 기능을 분석하고자 했다. 이들은 생쥐의 치아이랑(Dentate gyrus) 신경세포에서 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA, shRNA)로 PLCG2 발현을 억제하는 전략을 세웠다. 그 결과, 가지 돌기인 수지상돌기 가시(Dendritic spine) 밀도가 급격히 감소하고 형태가 무너지는 양상이 포착된다. 이 같은 현상은 신경세포 간 신호 전달 통로인 시냅스가 구조적으로 파괴되었음을 의미한다.

이러한 구조적 변화는 심각한 기능 장애와 병리 현상으로 직결됐다. PLCG2 발현이 억제된 신경세포는 시냅스 신호 전달 효율이 현저히 떨어졌으며, 알츠하이머병의 대표적 지표인 Aβ 단백질 축적량이 눈에 띄게 증가했다. 특히 병독성이 강한 아밀로이드 베타 42(Aβ42) 비율이 늘어난 동시에, 신경세포를 파괴하는 Tau 단백질의 비정상적 인산화 현상까지 관찰된다.

연구팀은 실제 환자에게서 발견되는 희귀 유전자 변이인 R953* 기능 상실(Loss-of-Function, LoF) 변이를 표적으로 삼아 인간 신경세포 모델에서 추가 실험을 수행했다. 해당 변이를 지닌 신경세포는 정상 세포에 비해 PLCG2 발현량이 대폭 감소한 양상을 보인다. 이 유전자 결핍은 세포 내 신호전달 경로인 AKT/GSK3β 축을 비정상적으로 자극해 Tau 단백질 과인산화를 유도하는 동시에, 시냅스 접착 단백질인 뉴렉신(Neurexin) 발현을 교란하는 기전으로 이어진다. 놀랍게도 발현이 억제된 신경세포에 정상 PLCG2 유전자를 다시 주입하자, 망가졌던 시냅스 기능이 회복되고 병리 단백질 수치가 제자리를 찾는 반전이 일어났다.

의미와 전망

이번 연구는 알츠하이머병의 원인을 바라보던 기존 시각에 패러다임 변화를 요구한다. 그동안 PLCG2 유전자는 주로 미세아교세포와 관련된 면역 반응의 조절자로만 해석되곤 했다. 하지만 이번 분석으로 신경세포 내부에서 시냅스를 직접 보호하고 병리 물질 축적을 막는 독자적 임무가 규명된 셈이다. 면역세포와 신경세포라는 두 갈래 전선에서 PLCG2의 상이한 역할이 규명됨에 따라 치료제 개발 전략 역시 새로운 국면을 맞이하게 됐다.

다만 본 연구 결과를 치료제 개발로 연결하기에는 해결해야 할 과제가 많다. 연구팀이 제시한 결과는 세포 배양 접시와 생쥐 모델이라는 통제된 환경에서 도출되었기에, 복잡한 인간 뇌 환경에서도 동일한 효과가 나타날지 검증하는 후속 연구가 뒤따라야만 한다. 신경세포 내에만 선택적으로 PLCG2 활성을 높이는 정밀 약물 전달 기술 역시 필수 요건으로 꼽힌다. 그럼에도 이번 발견은 시냅스 손상을 방지하는 치료 표적을 발굴했다는 점에서 알츠하이머병 극복을 향한 중요한 이정표가 될 전망이다.