배경

신약 개발은 질환과 연관된 유전자를 찾아도 해당 유전자가 실제 발병 원인인지, 약물 반응을 바꾸는지는 별도로 검증해야 한다. 기존의 유전자 과발현이나 RNA 간섭 방식은 기능을 완전히 제거하지 못하거나 비특이적 효과를 일으켜 표적 검증의 정확도가 떨어졌다. 환자에게서 얻은 세포와 전임상 모델이 실제 질환의 유전적 배경을 충분히 재현하지 못한다는 문제도 있었다.

크리스퍼 연관 단백질 9(CRISPR-associated protein 9, Cas9)을 이용한 유전체 편집은 가이드 RNA가 지정한 염기서열을 절단해 특정 유전자의 기능을 제거하거나 변이를 교정한다. 연구자는 후보 유전자를 개별적으로 편집할 수 있을 뿐 아니라 수천 개 유전자를 동시에 조사하는 기능유전체 선별도 수행할 수 있다. 이번 리뷰는 CRISPR-Cas9의 활용 범위를 신약 표적 발굴, 환자 맞춤형 치료, 암 약물 내성, 유전질환, 항생제 내성으로 나눠 임상 전환 가능성과 제약 요인을 정리했다.

핵심 발견

CRISPR-Cas9은 질환 관련 변이를 세포나 동물에 직접 도입함으로써 환자의 분자적 특징에 가까운 전임상 모델을 제작할 수 있다. 정상 세포와 변이 세포의 약물 반응을 동일한 유전적 배경에서 비교할 수 있어, 관찰된 차이가 특정 변이에서 비롯됐는지 판별하기도 쉽다. 환자의 유전체 정보와 편집 모델을 결합하면 약효가 기대되는 환자군과 독성 위험군을 구분하는 정밀의학 전략으로 이어진다.

암 연구에서는 CRISPR 선별로 항암제 처리 전후 살아남은 세포의 유전자 변화를 비교해 내성에 관여하는 표적을 찾는다. 약물 유입과 배출, DNA 손상 복구, 세포사멸, 표적 단백질 우회 신호에 관여하는 유전자가 주요 조사 대상이다. 단순한 상관관계 분석과 달리 후보 유전자를 제거한 뒤 약물 감수성이 실제로 회복되는지 확인할 수 있다는 점이 강점이다.

유전질환에서는 병원성 변이를 교정하거나 보상 경로를 조절하는 치료가 검토됐다. 임상 근거가 가장 축적된 영역은 겸상적혈구병과 수혈 의존성 베타지중해빈혈 같은 혈색소질환이다. 대표적인 접근은 환자의 자가 CD34 양성 조혈모세포에서 BCL11A 적혈구계 증강자를 편집해 태아혈색소 생성을 다시 활성화한 뒤 체내에 주입하는 방식이다. 세균에서는 내성 유전자나 내성 플라스미드를 표적으로 삼아 항생제 감수성을 되살리는 전략이 제시됐다. 다만 이번 논문은 새로운 실험 결과를 보고한 연구가 아니라 여러 적용 사례와 임상 근거를 종합한 리뷰다.

의미와 전망

CRISPR-Cas9은 치료 후보 자체인 동시에 신약 후보의 작동 원리를 검증하는 연구 기반으로 자리 잡고 있다. 표적 유전자의 기능을 직접 바꾸고 약물 반응을 측정하면 실패 가능성이 큰 후보를 초기 단계에서 걸러낼 수 있으며, 내성 환자에게 적용할 병용 표적도 발굴할 수 있다. 혈색소질환의 임상 성과는 체외에서 편집한 세포를 선별·검사한 뒤 투여하는 방식이 현재 가장 현실적인 경로임을 보여준다.

적용 범위가 넓어지려면 해결해야 할 문제가 적지 않다. 예상하지 못한 위치가 절단되는 오프타깃 효과와 표적 부위의 큰 결실·재배열을 장기간 추적해야 하며, Cas9이나 전달체에 대한 면역반응도 평가해야 한다. 간처럼 전달이 비교적 쉬운 장기와 달리 뇌, 폐, 고형암에는 편집 도구를 충분하고 선택적으로 보내기 어렵다. 항생제 내성균을 겨냥한 전략 역시 균주별 염기서열 차이, 전달 효율, 미생물군 교란 가능성이 장벽으로 남는다. 제조 비용과 의료기관의 세포처리 역량, 생식세포 편집을 둘러싼 윤리·규제 기준까지 함께 정비돼야 폭넓은 임상 활용이 가능하다.