팬핸들 UTR 설계로 저용량 인플루엔자 mRNA 백신, 마우스 보호 확인
인플루엔자 백신의 용량을 줄이려는 설계
인플루엔자 A 바이러스에서 유래한 비번역 영역(UTR)을 설계해 저용량 mRNA 백신의 보호 효과를 높인 마우스 연구가 나왔다. 연구팀은 회당 0.1μg을 두 번 접종한 조건에서 바이러스별 대응 백신의 보호 효과를 확인했다. 사람의 예방 효과는 아직 검증되지 않았다.
인플루엔자는 항원 변이가 이어져 백신의 보호 범위를 개선할 접근이 요구된다. mRNA 백신은 빠른 개발과 유연한 설계가 장점이지만, 적은 양으로도 충분한 항원 발현과 면역반응을 유도하려면 항원 서열 외의 조절 요소도 살펴야 한다. 이번 연구의 초점은 mRNA의 안정성과 단백질 생산을 조절하는 UTR이었다.
바이러스의 팬핸들 구조를 활용한 저용량 보호
연구팀은 인플루엔자 A 바이러스의 M 분절에서 힌트를 얻었다. RNA 양 끝의 상보적인 염기서열이 짝을 이루는 팬핸들 구조를 형성하도록 UTR을 설계하고, 3′ UTR에 염기쌍 형성을 강화하는 변이를 도입했다. 이 가운데 M1+2 조합은 배양세포와 마우스에서 변이를 넣지 않은 M 유래 UTR 및 α-글로빈 UTR 대조군보다 높은 단백질 발현을 보인 설계다. 다만 예측한 구조의 안정성과 발현 효율이 일관되게 비례하지는 않아, 안정성 증가만으로 효과를 설명하기는 어렵다.
백신에는 인플루엔자의 헤마글루티닌(HA) 항원을 암호화한 mRNA를 지질 나노입자(LNP)에 담았다. 마우스에 회당 0.1μg을 14일 간격으로 두 번 근육주사하고, 첫 접종 28일째 바이러스를 공격 접종했다. H1N1·H3N2·인플루엔자 B형에 대응하는 HA 백신을 각각 제작한 시험에서 M1+2군은 공격 후 14일 동안 체중 감소 없이 모두 생존한 것으로 나타났다. 각 시험의 군별 마우스 수는 6마리였다. 단일 백신이 세 바이러스를 모두 교차보호했다는 뜻은 아니다.
비교 용량도 중요하다. 회당 2μg 조건에서는 UTR 종류와 관계없이 모든 백신군이 생존했고, M1+2의 적혈구응집 억제 항체가도 다른 유력 후보와 유의한 차이가 없었다. M1+2 설계의 보호 이점이 더 뚜렷하게 드러난 조건은 저용량 투여였다. 별도 면역분석에서는 추가접종 24시간 후 항원 특이적 인터페론 감마(IFN-γ) 분비 반응이 확인됐으나, 연구진은 T세포 반응의 크기가 크지 않았다고 설명했다. 이는 항원 재노출 직후의 반응을 살핀 결과로, 0.1μg 보호시험에서 강력한 T세포 면역까지 직접 입증한 것으로 해석해서는 안 된다.
다른 백신 적용과 임상 효과는 후속 검증 과제
이번 결과는 UTR 최적화가 인플루엔자 mRNA 백신의 용량 절감에 기여할 가능성을 보여준다. 다만 비교 대상은 연구에 사용한 α-글로빈 UTR 제제로, 상용 백신 완제품과의 직접 비교 결과는 아니다.
다른 바이러스나 암 항원 백신에 같은 설계를 적용할 수 있는지는 추가 연구가 남아 있다. 용량 절감이 실제 개발에서도 유지된다면 생산 비용과 공급 측면의 이점을 기대할 수 있지만, 이번 연구가 경제성이나 사람의 부작용 감소를 확인한 것은 아니다. 장기 보호 지속성과 사람의 유효용량·안전성은 별도 평가가 필요한 과제다. 연구 조건과 결과는 NPJ Vaccines 논문 원문에 제시돼 있다.
Influenza viruses pose a persistent threat to global public health, causing widespread respiratory illness and significant morbidity. Vaccination remains the most effective strategy to reduce the burden of both seasonal and pandemic influenza. mRNA vaccines represent a promising alternative to conventional vaccine platforms due to their rapid development, flexibility, and high efficacy. Nonetheless, optimizing non-coding regulatory elements such as untranslated regions (UTRs) remains crucial for enhancing mRNA vaccine performance. In this study, we designed a novel UTR derived from the influenza A virus M segment, engineered to form optimal panhandle structures through selective base-pair enhancing mutations (M1 + 2), aiming to improve mRNA translation efficiency and immunogenicity. Using both reporter and HA antigen-encoding mRNAs, we demonstrated that the M1 + 2 UTR significantly enhanced protein expression in vitro and in vivo compared to unmodified UTRs and the canonical α-globin UTR control. In a murine model, low-dose (0.1 μg) vaccination with HA mRNA-lipid nanoparticles (LNPs) incorporating the M1 + 2 UTR elicited robust innate, humoral, and T cell-mediated immune responses, and conferred complete protection against lethal challenge with seasonal influenza strains, including H1N1, H3N2, and IBV. Our findings underscore the potential of rational UTR design in developing more efficacious and dose-sparing mRNA vaccines.
백신 개발팀이 저용량 후보를 설계할 때 항원 서열뿐 아니라 UTR도 비교 변수로 삼을 근거가 생겼다. 예를 들어 같은 HA 항원과 전달체 조건에서 UTR을 바꾸고, 투여량을 낮췄을 때 항체 반응과 공격시험 보호가 유지되는지 평가하는 방식이다. 이번 마우스 연구가 보여준 가능성은 회당 0.1μg을 두 번 투여한 조건에 한정된다. 후속 개발에서는 발현 증가가 장기 보호로 이어지는지, 면역 활성화와 안전성의 균형이 유지되는지 확인해야 한다. 생산량 확대와 비용 절감은 이런 검증이 이어질 경우 기대할 효과이며, 사람에게 더 적고 안전한 접종량이 확립됐다는 의미는 아니다.