혈우병·유전성 혈관부종, 비대체·유전자 치료로 예방과 장기 조절 확대
혈액응고와 혈관 부종, 서로 다른 조절 이상
혈우병과 유전성 혈관부종(hereditary angioedema, HAE)의 치료가 출혈·부종 발생 후 대응에서 예방과 장기 조절로 발전해 왔다. 국제학술지 Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis에 실린 종설은 두 질환의 치료 발전을 비교한 문헌이다. 새로운 단일 임상시험 결과를 보고한 연구와는 구분된다.
두 질환은 각각 출혈과 급성 부종이라는 다른 증상을 보이지만, 모두 세린 단백질분해효소가 관여하는 생물학적 경로의 조절 이상과 관련된다. 혈우병 A·B에서는 각각 혈액응고인자 VIII·IX의 부족이나 기능 이상으로 트롬빈 생성이 불충분해지는 반면, C1 억제인자 결핍형 HAE에서는 칼리크레인 활성과 브래디키닌 생성이 증가해 혈관 투과성이 높아지고 부종이 발생한다. 모든 HAE가 C1 억제인자 결핍으로 생기는 것은 아니다.
초기 치료는 혈장 유래 제품을 출혈이나 부종 발작 때 투여하는 방식에 크게 의존했으나, 이것이 유일한 치료는 아니었다. 1970년대 후반 개발된 데스모프레신은 경증 혈우병 A에 사용할 수 있었으며, 혈우병 B에는 해당하지 않는다.
혈장 유래 제품에서 재조합·비대체 치료제로
재조합 기술의 도입은 두 질환에서 보충요법의 안전성과 공급 여건을 개선했으며, 종설은 이러한 발전이 특히 고소득 국가에서 이뤄졌다고 설명한다. 혈우병에서는 작용 시간이 긴 재조합 응고인자도 개발돼 예방요법의 정맥주사 간격을 늘릴 수 있게 됐다.
최근에는 부족한 단백질을 직접 보충하지 않는 비대체 치료가 예방의 선택지를 넓혔다. 혈우병 A 치료제 에미시주맙(emicizumab)은 활성화된 응고인자 IX와 응고인자 X를 연결해 활성화된 응고인자 VIII의 기능을 모방하는 이중특이항체로, 종설에 따르면 1–4주 간격의 피하 투여가 가능하다. 응고 재균형제는 체내 항응고 단백질의 작용을 낮춰 트롬빈 생성을 높이는 접근이다.
HAE에서는 칼리크레인·브래디키닌 경로를 표적으로 삼되, 급성 발작 치료와 예방을 구분해야 한다. 브래디키닌 B2 수용체 길항제 이카티반트는 급성 발작 때 사용하는 반면, 칼리크레인 표적 항체 라나델루맙과 경구 칼리크레인 억제제 베로트랄스타트는 발작 예방에 쓰인다. 경로 표적 약물이 모두 예방제인 것은 아니다.
유전자·RNA 치료의 가능성과 남은 한계
아데노연관바이러스(adeno-associated virus, AAV) 벡터 기반 유전자 치료는 혈우병 환자의 체내 응고인자 생산을 유도해 예방요법 의존도를 줄이는 방향으로 발전하고 있으며, 렌티바이러스를 이용한 조혈줄기세포 유전자 치료도 혈우병 A에서 시도됐다. 그러나 특히 혈우병 A에서는 유전자 발현의 개인차, 응고인자 VIII 수준의 지속성, 면역반응과 관련 간독성이 과제로 남아 있다.
HAE의 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide, ASO) 치료제 도니달로르센은 프리칼리크레인 전령RNA를 표적으로 삼아 발작을 줄이는 접근이다. 과활성 효소 경로를 억제하는 치료이며, 질환을 일으킨 유전적 결함을 교정한다는 뜻은 아니다.
게놈 편집과 바이오마커·유전자형 기반 전략은 후속 발전 방향으로 제시됐다. 종설은 HAE의 칼리크레인 유전자 표적 편집 치료가 임상 2상에서 발작을 줄였다고 소개하지만, 이를 완치나 평생 무발작의 확립으로 해석할 수는 없다. 개인별 치료는 유전적 특성뿐 아니라 임상 상태와 치료 반응을 함께 고려하는 방향이다.
출처: 혈우병과 유전성 혈관부종의 치료 발전을 비교한 종설 전문.
Hemophilia and hereditary angioedema (HAE) are rare monogenic disorders characterized by the dysregulation of serine protease-based biological pathways, that is, blood coagulation and the kallikrein-kinin system. Although clinical manifestations differ profoundly (bleeding vs angioedema), both diseases have recently undergone parallel therapeutic revolutions, shaped by advances in molecular biology and biotechnology. Early management in the 1970s relied for both diseases on the episodic administration of plasma-derived products, subsequently replaced by recombinant products that improved safety and feasibility of prophylaxis regimens. In the last 20 years, the development of nonreplacement products, such as emicizumab and rebalancing agents in hemophilia and kallikrein/bradykinin pathway inhibitors in HAE, shifted clinical practice from the episodic management of clinical events to their prevention. More recently, gene and RNA-based therapies are further transforming both diseases toward curative attempts: in hemophilia, adeno-associated virus vector-mediated gene therapy and lentiviral stem-cell approaches; in HAE, antisense oligonucleotide-mediated kallikrein suppression. Emerging genome-editing approaches and biomarker- and genotype-driven strategies are poised to further improve and personalize treatment. The therapeutic trajectories of rare diseases such as hemophilia and HAE illustrate how mechanistic insights enable the transition from the episodic management of acute events to long-term disease control, offering prospects for curative interventions.
두 질환의 치료 발전은 부족한 단백질을 보충하는 방법 외에도 질병 경로를 조절해 출혈이나 부종을 예방할 수 있음을 보여준다. 치료 정보를 설명하는 현장에서는 약물의 목적을 구별해야 한다. 예를 들어 혈우병 A의 에미시주맙 예방요법, HAE의 라나델루맙 예방요법, 이카티반트 급성 발작 치료는 서로 다른 상황에 대응한다. 유전자·RNA 치료 역시 같은 의미로 묶기 어렵다. 혈우병의 응고인자 생산 유도와 HAE의 과활성 경로 억제는 목표가 다르며, 장기 효과와 안전성을 따로 살펴야 한다. 이 종설은 치료 선택지를 이해하는 틀을 제공하지만, 개별 환자의 치료 변경이나 완치를 보장하는 근거는 아니다.