인간 간 조직에서 확인한 면역세포 구성 변화

대사이상 관련 지방간염(MASH) 환자의 간에서는 상주 면역세포인 쿠퍼세포가 줄고, 지질 대사와 염증 반응에 관여하는 GPNMB 양성 대식세포가 늘어나는 양상이 확인됐다. Nature Genetics에 실린 이번 연구는 인간 간 조직의 유전자 발현과 단백질, 세포 위치를 함께 분석해 이 집단이 위치와 질병 단계에 따라 서로 다른 특성을 보인다고 밝혔다.

대사이상 관련 지방간질환(MASLD)은 단순 지방간부터 염증과 간세포 손상을 동반하는 MASH까지 아우른다. 대식세포는 지질과 세포 잔해를 제거하면서 염증 반응에도 관여하지만, 기존의 넓은 세포 분류만으로는 환자 조직에서 나타나는 다양성을 설명하기 어려웠다. 동물모델의 관찰을 인간 질환에 그대로 적용하기 어렵다는 문제도 남아 있었다.

연구진은 정상 간 조직 소견을 보인 비비만군 4명과 비만군 5명, 단순 지방간군 4명, MASH군 5명 등 18명의 표본에 단일핵 RNA 염기서열 분석(snRNA-seq)을 적용했다. 총 176,150개의 고품질 핵을 분석하고, 별도 조직의 공간 전사체와 단백질 다중염색으로 결과를 확인했다. 서로 다른 질병 단계의 표본을 비교한 설계로, 같은 환자가 말기 질환으로 진행하는 과정을 장기간 추적한 연구는 아니다.

문맥과 간 실질에서 달라진 대식세포 특성

MASLD 표본에서는 쿠퍼세포 감소와 대사활성 대식세포(MetMac) 증가가 관찰됐다. 단일핵 분석에서 전체 골수계 세포 중 GPNMB 양성 세포 비율은 정상·단순 지방간을 합친 비MASH군의 5.7%에서 MASH군의 12%로 높아졌다. GPNMB 양성 집단 내부에도 LPL 또는 HS3ST2 발현이 높은 하위집단이 있어, 단일한 기능의 세포군으로 보기 어려웠다.

섬유화 F3 단계 MASH 환자 8명의 생검을 이용한 GeoMx 공간 전사체 분석에서는 품질관리를 통과한 77개 구획을 비교해 위치별 대식세포 특성을 조사했다. 별도의 CosMx 공간 분자영상과 MILAN 단백질 다중염색에서는 GPNMB 양성 대식세포가 혈관과 담관 등이 모인 문맥역뿐 아니라 간 실질에서도 검출됐다. 특히 CosMx 분석에서 지방육아종과 세포 잔해가 있는 부위의 GPNMB 양성 세포는 지질 대사 관련 LPL·FABP5 발현이 높았다. 문맥에만 국한된 집단이 아니라, 조직 위치에 따라 대사·면역 특성이 달라지는 집단이라는 해석이다.

기능 실험에서는 지질 제거와 염증 반응이 함께 드러났다. 인간 간 절편에 지질을 24시간 처리하자 GPNMB 양성 세포의 응집과 초기 지방육아종 형성이 관찰됐다. 별도의 인간 THP-1 세포주 유래 대식세포 실험에서 인터루킨32(IL32) 처리는 지질 입자 섭취와 세포 내 엔도리소좀 분해 활성을 높였다. 팔미트산 자극 조건에서는 염증 관련 IL1B 발현을 높이고 항염증 관련 IL10 발현을 낮췄다. 이 결과는 조직에서 관찰된 IL32 발현 간세포와 대식세포 사이의 상호작용을 기능적으로 뒷받침하지만, 환자 체내에서 섬유화를 직접 유발한다는 증명은 아니다.

혈중 표지자 후보와 검증 과제

연구진은 MASLD 환자 206명과 대조군 10명의 간 전사체, 생검으로 MASLD가 확인된 환자 247명의 혈청 단백질체도 분석했다. 여러 대식세포 표지자는 질병 활동도·단계에 따른 환자 분류와 연관됐고, 혈청에서는 가용성 CD163·GPNMB·MSR1의 유의한 차이가 두드러졌다. UK Biobank 53,030명의 분석에서는 혈중 GPNMB와 당뇨병 등 대사 관련 특성 사이의 연관성도 확인됐다.

이 결과는 비침습적 평가 후보를 제시하지만 생검 대체 성능이나 치료효능을 확립하지는 않았다. 일부 오믹스 분석의 표본 규모가 작고, 단일핵 분석의 RNA 검출 누락과 공간 분석의 인접 세포 혼입 가능성도 있다. 조직학적으로 정상인 대조 조직 역시 환자에게서 얻었다는 한계가 남는다. 후속 연구에서는 대식세포의 지질 제거 기능과 염증 반응을 구분하고, 후보 표지자의 임상적 유용성을 더 큰 독립 코호트에서 검증해야 한다.

출처: Nature Genetics 논문, Europe PMC 공개 전문.