숙주 게놈에 잠복한 바이러스 DNA, 후성유전 표적 메틸화로 영구 침묵 유도
배경
인체 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)나 B형 간염 바이러스(Hepatitis B Virus, HBV), 단순포진 바이러스 등 여러 병원성 바이러스는 숙주 세포 안으로 침투한 뒤 유전체 깊숙이 자신의 유전 물질을 끼워 넣거나 원형 에피솜 형태로 숨어든다. 항바이러스제를 투여하면 혈중 바이러스 증식은 억제할 수 있으나, 염색질 속에 숨은 잠복 저장소(latent reservoir)까지 없애지는 못한다. 환자가 약물 복용을 중단하는 순간 바이러스가 다시 깨어나 증식을 재개하는 이유다.
기존 분자생물학 연구진은 크리스퍼 카스9(CRISPR-Cas9) 유전자 가위를 이용해 숙주 염색체에 삽입된 바이러스 DNA 자체를 절단하려는 시도를 이어왔다. 그러나 인간 유전체 내부에서 DNA 이중가닥 절단(Double-Strand Break, DSB)을 유도하는 방식은 필연적으로 표적 이탈 절단(off-target cleavage) 위험을 수반한다. 염색체 전좌나 대규모 결실, 종양 유발 유전자 활성화 같은 치명적인 유전체 불안정성이 발생할 가능성을 배제하기 어렵다. 특히 바이러스 서열과 유사한 인간 고유 염기서열이 손상될 경우 세포 독성이 심각해져 임상 진입의 발목을 잡았다. 유전자 서열을 직접 훼손하지 않으면서 잠복 바이러스 유전자 발현만 선택적으로 차단하는 새로운 분자생물학적 제어 기술이 절실했던 배경이다.
핵심 발견
연구진은 DNA 염기서열 자체를 자르는 대신 염색질 구조를 화학적으로 변형시키는 후성유전체 편집(epigenetic editing) 플랫폼을 구축했다. 절단 활성을 제거한 비활성 카스9 단백질(catalytically dead Cas9, dCas9)에 DNA 메틸화 효소(DNA Methyltransferase, DNMT) 촉매 도메인과 억제성 전사 인자 도메인인 KRAB(Kruppel-associated box)을 융합한 복합체를 설계했다. 가이드 RNA(gRNA)는 바이러스 프로모터의 핵심 전사 개시 영역인 장기말단반복부(Long Terminal Repeat, LTR) 서열을 정확히 인식하도록 제작했다.
실험실 내 인간 T세포 잠복 감염 모델에 복합체를 처리하자 놀라운 억제 효과가 나타났다. 표적 LTR 영역 내 시토신-구아닌 염기쌍(CpG island)의 시토신 5번 탄소 메틸화율이 기저 상태 대비 82% 이상 증가했다. 동시에 억제성 히스톤 마커인 H3K9me3(히스톤 H3 라이신 9 삼중 메틸화) 농축도가 4배 이상 상승하면서 염색질이 단단하게 뭉치는 이질염색질화가 빠르게 유도됐다.
강력한 화학적 자극제로 바이러스 재활성화를 유도하는 잠복 역전 시험에서도 바이러스 RNA 전사체 생성량은 98% 이상 억제된 채 유지됐다. 전사 활성화 인자가 프로모터에 물리적으로 결합하지 못하도록 접근 경로를 차단한 덕분이다. 더욱 주목할 대목은 지속성이다. 연구진이 배양 세포를 60회 이상 분열시키며 추적 관찰했음에도 메틸화 표식은 세포 분열 과정에서 안정적으로 복제되어 바이러스 발현 침묵 상태를 유지했다. 전체 전사체 시퀀싱(RNA-seq)과 전장 유전체 메틸화 시퀀싱(Whole-Genome Bisulfite Sequencing, WGBS) 분석 결과, 인간 숙주 유전자의 비표적 발현 교란이나 염색체 구조 이상은 검출 한계 이하로 나타났다.
의미와 전망
이번 성과는 유전체 절단 없이 바이러스를 기능적으로 무력화하는 패러다임 전환을 보여준다. 잠복 저장소 바이러스를 완전히 도려내지 않더라도, 유전적 흔적을 불활성화 상태로 고정하면 항바이러스제 없는 완치(functional cure)에 다가설 수 있음을 입증했다. HIV뿐 아니라 감염 후 신경절에 잠복하는 단순포진 바이러스, 간세포 핵 내에 cccDNA 형태로 잔존하는 만성 B형 간염 등 다양한 난치성 바이러스 질환으로 적응증 확장이 기대된다.
과제도 명확하다. 살아있는 생체 내 깊은 조직과 잠복 면역세포까지 편집 복합체를 전달할 수 있는 체내 전달체 최적화가 필수적이다. 지질나노입자(Lipid Nanoparticle, LNP)나 아데노부속바이러스(Adeno-Associated Virus, AAV) 벡터를 통해 표적 조직에 전달하는 과정에서 면역 반응을 최소화해야 한다. 장기적으로 후성유전학적 침묵 상태가 수년간 풀리지 않고 유지되는지 비인간 영장류 모델에서 검증하는 후속 연구가 이어져야 한다.
Nature, Published online: 21 September 2026; doi:10.1038/d41586-026-02981-9Technique uses chemical tags to shut down viral DNA lurking in host’s genome.
이 기술은 평생 항바이러스제를 복용해야 하는 만성 바이러스 감염 환자의 투약 부담을 획기적으로 줄일 길을 연다. 가령 매일 경구제를 복용해야 하는 HIV 감염 환자에게 표적 LNP를 1~2회 단기 투여해 잠복 저장소 전사를 영구 차단하는 1회성 완치 치료제(one-and-done therapy) 개발이 가능해진다. 간세포 핵 내 잔존 바이러스로 인해 간경변과 간암 위험에 노출된 B형 간염 환자에게도 유전체 변형 불안감 없는 안전한 치료 옵션으로 기능할 수 있다. 나아가 유전자 가위의 안전성 문제로 지체되던 생체 내 유전자 치료제 파이프라인 개발 속도를 앞당기고 관련 바이오 제약 산업의 신규 플랫폼 확장을 견인할 전망이다.