배경

SOD1 유전자 변이와 연관된 근위축성 측삭경화증(ALS·루게릭병) 환자 6명에게 소간섭 RNA(siRNA) 후보물질 RAG-17을 반복 투여한 1상 연구에서 뇌척수액의 SOD1 단백질 감소와 초기 안전성 결과가 보고됐다. 신경 손상 지표도 낮아졌지만, 운동 기능 저하 지연이나 생존 이익을 확증한 연구는 아니다. 전임상·임상 결과는 Nature Medicine에 발표됐다.

SOD1은 초과산화물 불균등화효소 1을 만드는 유전자다. 일부 변이는 비정상적으로 접힌 단백질의 독성 기능 획득으로 운동신경세포 손상에 관여한다고 여겨진다. 이 때문에 SOD1 발현을 낮추는 접근이 해당 환자군의 치료 전략으로 개발돼 왔다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 약물 토퍼센도 같은 표적을 겨냥한다.

siRNA는 RNA 간섭으로 표적 유전자 발현을 억제하지만, 중추신경계에 효과적으로 전달하기가 어렵다. RAG-17은 SOD1 표적 siRNA에 비표적 화학변형 보조 올리고뉴클레오타이드(ACO)를 결합한 후보물질이다. SCAD라는 전달 플랫폼을 적용해 세포 유입과 조직 분포를 돕도록 설계했다.

핵심 발견

전임상에서는 투여 경로와 조직에 따라 결과가 달랐다. 증상이 나타난 암컷 SOD1 G93A 마우스에 생후 126일과 151일 두 차례 뇌실 내 투여했을 때, 400 μg 고용량군의 중앙 생존기간은 대조군보다 75.8% 늘었다. 동물 모델에서 확인한 생존 연장으로, 사람의 치료 효과와는 구분해야 한다.

카니쿠이원숭이에는 실험 1일째와 15일째 두 차례 척수강 내 투여했다. 회당 50 mg 용량에서 요추 척수의 SOD1 전령 RNA(mRNA)는 최대 91% 감소했다. 같은 용량에서 대뇌피질의 최대 감소율은 70%를 넘었으나, 뇌와 척수 전체에서 동일한 억제율을 보인 것은 아니다.

사람 연구는 단일기관·공개·비무작위 용량증량 1상으로, 안전성과 내약성이 일차 평가 대상이었다. SOD1 변이가 확인된 성인 6명을 세 명씩 나눠 각각 60 mg 또는 90 mg으로 시작했다. 용량은 30 mg씩 높여 다섯 명은 150 mg, 한 명은 180 mg을 유지 용량으로 받았다. 코호트별 총 투여 횟수는 7회와 6회였고, 유지 단계의 간격은 2개월이었다.

중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 다만 두 명에게 일시적인 경증 근육 떨림이 나타났고, 이 중 기존 지방간과 간기능 이상이 있던 한 명에서는 알라닌 아미노전이효소(ALT) 상승도 관찰됐다. 연구진은 떨림을 치료 관련 사건으로, ALT 상승을 약물과 기저 상태 모두에 관련됐을 가능성이 있는 사건으로 평가했다.

뇌척수액(CSF) SOD1 단백질은 기저치보다 첫 코호트에서 240일째 평균 69%, 두 번째 코호트에서 210일째 평균 56% 감소했다. 신경축삭 손상 지표인 혈장 뉴로필라멘트 경쇄(NfL)의 종료 시 평균 감소율은 각각 62%와 52%로 보고됐다. 다만 한 환자는 초기 감소 후 240일째 기저치 부근으로 반등했고, 연구진은 이 환자를 NfL 종단 집계에서 제외했다. 해당 평균을 여섯 명 모두의 일관된 반응으로 해석해서는 안 된다.

의미와 전망

이번 결과는 사람의 중추신경계 표적을 겨냥한 siRNA의 약리 작용을 CSF SOD1 감소와 바이오마커 변화로 확인했다는 의미가 있다. 그러나 기능 평가의 변화는 환자마다 달랐고 일부에서는 호흡 관련 점수가 낮아졌다. 관찰 종료까지 사망이나 침습적 기계환기는 없었지만, 대조군이 없어 이를 약물의 생존 이익으로 판단하기는 어렵다.

환자 수가 적고 SOD1 변이와 질병 경과가 이질적이며, 치료 전 진행률도 후향적으로 추정했다. 연속적인 CSF 세포검사가 없어 무증상 염증 반응 역시 배제하지 못한다. 장기 안전성, 기능 저하 지연, 더 긴 투여 간격의 가능성은 후속 무작위 대조시험에서 검증할 과제로 남았다. 토퍼센보다 우수하다는 직접 비교 근거도 없다.

연구 설계와 결과는 원논문 전문과 초록·서지 기록에서 확인할 수 있다.