배경

뇌 질환 치료를 위한 유전자 치료제 개발은 오랫동안 거대한 장벽에 가로막혀 있었다. 뇌혈관을 둘러싸고 있는 혈뇌장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)은 외부 물질의 침입을 막는 뇌의 보호 시스템이지만, 동시에 치료용 유전 물질의 전달마저 완전히 차단한다. 지금까지 유전자 치료제를 전달하기 위해 널리 사용된 아데노연관바이러스(Adeno-Associated Virus, AAV) 같은 바이러스 벡터는 면역 반응을 유발할 위험이 존재하며, 반복 투여가 불가능하다는 한계가 명확했다. 게다가 탑재할 수 있는 유전자 용량도 매우 제한적이다. 이에 바이러스 대신 비바이러스성 전달체인 지질 나노입자(Lipid Nanoparticles, LNPs)를 활용하는 방안이 대안으로 떠올랐다. LNPs는 안전성이 높고 대용량 유전 물질을 포장하여 여러 차례 반복 투여할 수 있는 장점을 갖춘 약물 전달 물질이다. 하지만 물리적 크기 때문에 BBB를 자력으로 통과하지 못해 뇌 치료에는 쓰이지 못했다. 뇌의 특정 부위에만 정밀하게 유전자 가위를 전달해 부작용을 예방하고 치료 효능을 높이는 기술의 개발은 뇌 유전자 치료 분야의 오랜 숙제였다.

핵심 발견

최근 연구진은 집중초음파(Focused Ultrasound, FUS)와 LNPs 기술을 결합하여 이 문제를 극복하는 돌파구를 마련했다. 연구팀은 환자에게 유전자 교정 물질을 정맥으로 주사한 뒤, 뇌의 특정 영역에 FUS 자극을 가해 일시적으로 BBB를 열었다. 이때 혈관 속으로 투여된 미세 기포가 초음파 자극을 받아 진동하면서 뇌혈관 세포 사이의 간격을 넓혀 약물이 뇌 조직 안으로 유입되도록 유도한다. 연구팀이 제작한 플라스미드 DNA(Plasmid DNA, pDNA)-LNPs 유전 물질은 뇌 속 성상세포(Astrocyte)를 표적으로 삼았다. 성상세포 특이적 활성을 유도하는 GfaABC1D 프로모터와 알츠하이머병의 핵심 위험 유전자인 아포지단백질 E4(Apolipoprotein E4, APOE4)를 겨냥하는 두 개의 가이드 RNA(Guide RNA, gRNA)를 pDNA 형태로 LNP에 포장했다. 실험 결과, FUS 처리를 거친 뇌 영역에서만 BBB가 일시적으로 개방되어 pDNA-LNPs가 뇌 세포 내부로 진입했다. 특히 성상세포 특이적 프로모터가 작용하여 유전자 가위는 성상세포 내부에서만 발현된다. 뉴런이나 다른 신경교세포의 유전체에는 아무런 영향을 주지 않으면서 성상세포 안의 APOE4 유전자만을 선택적으로 제거하는 고도의 선택적 유전자 교정에 성공했다. 바이러스 전달체를 전혀 사용하지 않고도 높은 정밀도로 표적 유전자를 제어하는 역량을 입증한 결과다.

의미와 전망

이번 연구는 화학적 약물 전달체와 물리적 초음파 자극의 융합이 뇌 유전자 교정의 성공 열쇠가 됨을 증명한다. 특히 반복 투여가 가능하고 면역 부작용 우려가 적은 LNPs를 활용했다는 대목에서 향후 임상 진입 가능성이 크게 높아졌다. 뇌의 특정 부위만을 초음파로 조준해 치료 영역을 미세하게 조정함으로써, 뇌 전체에 유전자 가위가 무분별하게 전달되어 유발되는 독성 문제를 사전에 차단한다. 다만 실제 환자에게 적용하기까지 해결해야 할 과제들도 남아 있다. FUS 자극으로 BBB를 일시적으로 여는 과정의 안전성을 장기적으로 검증해야 하며, 환자마다 다른 뇌 구조와 혈관 상태에 맞춘 맞춤형 초음파 출력 제어 기술이 요구된다. 동물 모델에서 확인된 유전자 교정 효율이 인체에서도 동일하게 유지될지 여부와 대형 동물 실험을 활용한 장기적인 안전성 데이터의 확보가 차세대 뇌 치료제 상용화의 핵심 이정표가 될 전망이다.