배경

희귀 유전성 대사 질환인 크리글러-나자르 증후군(Crigler-Najjar syndrome, 이하 CN 증후군) 환자들은 평생 특수 조명 아래에서 잠을 청해야 한다. 간세포 내에서 빌리루빈 대사를 조절하는 핵심 효소인 우리딘 이인산 글루쿠로노실전이효소 1A1(UGT1A1) 유전자에 결함이 발생하면서 비포합 빌리루빈이 체내에 비정상적으로 누적되는 탓이다. 체내에 축적된 독성 빌리루빈은 뇌 혈관 장벽을 뚫고 들어가 영구적인 신경학적 손상이나 핵황달을 일으키며, 조기에 적절한 조치를 취하지 못하면 청각 상실이나 지적 장애를 겪거나 사망에 이르는 치명적인 양상.

지금까지 환자들이 기댈 수 있는 유일한 표준 관리는 매일 10시간에서 12시간씩 전신에 특수 청색광을 쬐는 광선치료뿐이었다. 빛 에너지를 이용해 빌리루빈을 수용성 이성질체로 변환하여 체외로 배출시키는 원리지만, 환자가 성장할수록 피부 각질층이 두꺼워져 광선 투과 효율이 눈에 띄게 떨어지는 한계에 부딪힌다. 질환을 근본적으로 되돌릴 수 있는 기존 수단은 간 이식이 유일했으나, 면역억제제를 평생 복용해야 하는 부담과 공여자 부족이라는 현실적 벽이 존재했던 상황. 결손된 단일 유전자를 정상 유전자로 대체하는 체내 유전자 치료법이 절실히 요구돼 온 배경이다.

핵심 발견

이탈리아 베르가모 교황 요한 23세 병원의 로렌초 단티가(Lorenzo D’Antiga) 박사 연구팀과 유럽 큐어CN(CureCN) 컨소시엄은 간 표적 아데노부속바이러스 8형(AAV8) 기반 유전자 치료제 후보물질 GNT0003의 4년 장기 추적 결과를 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(NEJM)에 게재했다. 연구진은 UGT1A1 결핍을 앓는 환자들에게 간 특이적 프로모터와 정상 UGT1A1 상보적 DNA(cDNA)를 실은 AAV8 벡터를 단 1회 정맥 주사한 뒤 장기적인 유효성과 안전성을 관찰해 온 터였다.

이번 4년 추적 관찰에서 치료 용량인 체중 1kg당 5×10¹² 바이러스 유전체(vg)를 투여받은 환자군 전원이 뚜렷한 치료 효능을 유지한 결과. 체내 혈청 빌리루빈 농도는 신경독성을 유발하는 위험 임계치 아래로 즉각 하강한 뒤 정상에 근접한 안전 범위(100~150μmol/L 수준)에 머물렀다. 매일 밤 10시간 이상 의무적으로 병행해야 했던 고강도 광선치료를 완전히 중단하고도 정상적인 간 대사 기능을 이어갔다. 수면 중 광선치료 장치에 묶여 있던 일상에서 벗어나 자유로운 생활을 누리게 됐다는 평가.

투여 초기 일부 환자에게서 바이러스 캡시드 단백질에 반응하는 세포 독성 T림프구 매개 면역 반응으로 간 효소 수치가 일시 상승했으나, 글루코코르티코이드 면역억제제를 단기 처방해 별다른 합병증 없이 안정화시켰다. 4년간의 추적 기간 동안 벡터 삽입에 따른 종양 발생이나 중대한 만성 면역 부작용은 단 1건도 관찰되지 않은 채 높은 안전성을 증명했다. 단 1회 벡터 주입만으로 간 조직 내 기능적 UGT1A1 발현이 수년간 건재함을 실증한 셈.

의미와 전망

이번 4년 추적 데이터는 간 표적 비삽입형 AAV 유전자 치료의 최대 약점으로 꼽혀 온 치료 지속성 의구심을 상당 부분 해소했다. 숙주 염색체에 끼어들지 않고 핵 내에서 환형 에피솜 형태로 머무르는 AAV 벡터 특성상, 간세포 분열 과정에서 유전 물질이 점차 희석되어 효능이 떨어질 수 있다는 우려가 제기돼 왔던 탓이다. 성인 및 청소년 간 조직에서는 세포 교체 주기가 비교적 완만하여 단회 투여 효과가 장기간 지속될 수 있음을 임상적으로 입증해 낸 결실.

크리글러-나자르 증후군뿐 아니라 윌슨병이나 혈우병 같은 단일 유전자 결손 간 질환 치료제 개발에도 긍정적인 이정표를 세웠다. 다만 소아 환자나 간세포 분열과 성장이 활발한 유아기 환자에게 투여할 경우 벡터 희석 속도가 빨라져 효과 지속 기간이 짧아질 가능성은 여전히 상존한다. 체내에 AAV 벡터를 투여한 후 환자 혈액 내에 고역가의 중화항체가 형성되면 효능이 저하됐을 때 동일한 벡터를 재투여하기 어렵다는 점 역시 기술적 난제. 차후 항체 일시 제거 기술이나 나노입자 기반 비바이러스성 전달체와의 병용, 간세포 게놈을 직접 교정하는 프라임 편집 기법 등이 후속 보완책으로 연구될 전망이다.