배경

방광암은 전 세계적으로 높은 발병률을 기록하는 대표적인 비뇨기계 악성 종양이다. 초기 단계에서는 요도를 경유한 절제술이나 국소 약제 주입으로 조절 가능하지만, 암세포가 근육층을 뚫고 전신 장기로 번지면 5년 생존율은 10% 밑으로 곤두박질친다. 백금 기반 화학요법과 면역관문억제제, 최신 항체-약물 접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)를 투여하더라도 대다수 환자는 결국 약제 불응이라는 벽에 부딪히는 양상이다.

난치의 기저에는 종양 내 극심한 유전적 이질성과 조직학적 변이가 도사리고 있다. 암세포는 치료 압력을 견디는 과정에서 변이를 축적하다가 신경내분비암이나 육종양 형태처럼 악성도가 극도로 높은 아형으로 형질을 바꾼다. 환자가 생존해 있는 동안 이런 시공간적 변화를 추적하기란 현실적으로 불가능에 가까웠다. 전신에 다발성으로 퍼진 전이 부위를 일일이 침습적으로 생검하기에는 출혈과 합병증 위험이 지나치게 큰 탓이다. 단일 병소에서 떼어낸 소량의 조직만으로는 전신 암세포의 변이 지도를 온전히 그리기 어려웠고, 사망 직전까지 일어나는 종양의 최종 진화 양상은 오랜 기간 장막에 가려져 있었다.

핵심 발견

미국 프레드 허친슨 암 센터(Fred Hutchinson Cancer Center)와 워싱턴 대학교(University of Washington) 공동 연구진은 오랜 한계를 깨뜨리고자 체계적인 신속 부검 프로그램(Rapid Autopsy Program, RAP)을 가동했다. 환자 사망 직후 골든타임 내에 전신 장기의 전이 조직을 채취해 고품질 유전체 정보를 보존하는 기법이다. 연구팀은 말기 전이성 방광암으로 사망한 환자 20명의 다발성 전이 부위에서 총 104개 종양 조직 검체를 확보한 뒤 전장 엑솜 및 전사체 분석을 단행했다.

분석 결과, 전이암의 전신 확산 양상은 오랜 가설을 완전히 뒤엎는 형태를 띠었다. 원발암에서 각각의 전이 병변이 독립적으로 뻗어 나가는 대신, 가장 먼저 안착한 특정 전이 병변이 전신 파종의 중심 기원으로 기능했다. 먼저 자리 잡은 전이 종양이 중간 기착지(staging point) 역할을 자처하며 다른 장기로 암세포를 재차 전파한 셈이다. 전이 병변에서 또 다른 전이 병변으로 암세포가 옮겨가는 '전이 간 파종(metastasis-to-metastasis seeding)' 현상이 명확한 유전적 계통수로 입증됐다.

조직학적 아형 변환에 따른 내성 진화 경로 역시 뚜렷하게 관찰된다. 일반적인 요로상피암으로 시작된 종양은 치료 압력을 겪으면서 특정 유전자 결실을 거쳐 신경내분비형 같은 치명적 아형으로 탈바꿈했다. 이 과정에서 기존 표적 단백질이 소실되고 대체 우회 경로가 활성화돼 기존 약제는 무력화된다. 연구진은 이러한 악성 아형 변환과 클론 진화 정보가 환자의 혈액 속 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)에 고스란히 반영된다는 사실을 규명해 냈다. 침습적 조직 검사 없이 혈액 분석만으로 치명적 암세포의 태동을 조기에 감지할 실마리를 찾은 성과다.

의미와 전망

이번 성과는 환자들의 숭고한 기증으로 완성된 RAP 검체가 종양 진화학의 결정적 도약대가 될 수 있음을 보여준다. 살아있는 환자에게서 얻기 힘들었던 전신 다발성 전이 종양의 전체상을 복원하고, 시간 흐름에 따른 치료 저항성 획득 궤적을 통합 지도로 완성했다. 전이 병변 자체가 새로운 전이의 진원지가 된다는 기전 규명은 향후 소수 전이 병변 환자를 치료할 때 국소 방사선 조사나 조기 절제술의 당위성을 뒷받침하는 강력한 근거로 작용할 전망이다.

혈중 ctDNA 분석으로 유전체 변이뿐 아니라 조직학적 아형 변화까지 비침습적으로 감시할 길도 열렸다. 다만 연구 대상이 환자 20명에 국한된 만큼, 모든 희귀 변이 아형의 특성을 일반화하기에는 추가 검증이 필요하다는 지적이다. 향후 더 많은 환자군을 포함한 다기관 후속 코호트를 구축하고, ADC나 면역치료제에 반응하지 않는 특정 내성 클론의 분자적 약점을 규명하는 작업이 핵심 과제로 꼽힌다.