배경

알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD) 진행 과정에서 뇌 속 골수계 세포(myeloid cells)인 마이크로글리아(microglia)와 혈관주위 대식세포(perivascular macrophages, PVM)는 뇌 내 노폐물을 청소하고 면역 반응을 통제하는 핵심 파수꾼이다. 그간 AD 억제를 위한 면역학적 접근이 이어졌으나, 이들 세포의 동적 변화와 활성 상태는 정밀히 파악되지 않았다. 기존 마우스 연구는 인간 뇌 면역세포의 복잡한 다양성과 장기적 병리를 반영하지 못했다. 사후 뇌 분석 역시 표본 부족으로 미세하게 변하는 희귀 아형을 포착하기 어려웠다. 따라서 노화와 질병의 단계별 변화를 추적하는 대규모 전사체 지도가 필요한 때이다.

핵심 발견

미국 아이칸 의과대학 연구팀은 기증자 1,607명의 전전두엽 피질(prefrontal cortex, PFC) 유래 myeloid cells 83만 2,505개를 분석했다. myeloid cells는 6개 클래스, 13개 전사체 아형으로 세분화됐다. 질병 진행에 따라 항상성 FERM 도메인 함유 단백질 4A(FERM domain-containing protein 4A, FRMD4A) 양성 세포는 감소하는 대신 포스파티딜이노시톨 결합 클라트린 조립 단백질(phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein, PICALM) 양성 아형이 늘어났다.

질병 악화 시 당단백질 비전이성 흑색종 단백질 B(glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B, GPNMB) 발현이 급격히 증가하는 아형의 증식을 규명하기에 이른다. 이 GPNMB 아형은 다유전자 위험 점수(polygenic risk score, PRS)가 높은 군에서 강하게 발현됐으며 아밀로이드 베타(amyloid-beta, Aβ) 청소 능력이 우수했다.

조절 네트워크 분석으로써 이 GPNMB 아형의 식세포 기능을 지배하는 상위 조절자가 미세안구증 관련 전사 인자(microphthalmia-associated transcription factor, MITF)임이 입증됐다. 인간 microglia 세포주 HMC3 실험에서 MITF 활성화 시 식세포 작용이 촉진된 반면 저해제 투여 시 청소 활성이 막혔다. 이러한 보호 효과는 골수세포 발현 수용체 2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2) 유무에 결정됐다. 인간 줄기세포 유래 microglia에서 TREM2를 제거하자 GPNMB와 MITF 발현이 전면 중단되기에 이르렀다. 실제 이형접합성 TREM2 변이 환자 42명의 뇌 조직은 야생형 39명 대비 GPNMB 아형 발현이 낮았고, Trem2 결핍 마우스(n=3)에서도 Mitf 활성이 억제됐다. 이 상호작용은 아포지질단백질 E(apolipoprotein E, APOE)-소르틸린 관련 수용체 1(sortilin-related receptor 1, SORL1) 및 APOE-TREM2 경로로 매개된다.

의미와 전망

이번 연구는 인간 뇌 면역세포의 노화와 AD 진행에 따른 가소성을 고해상도로 규명하여 학술적 가치를 지닌다. 항상성 상태의 세포가 질병에 맞서 보호 상태인 GPNMB 아형으로 전이되는 경로를 제시해 치료 표적 발굴 토대를 마련했다. 아밀로이드 제거 중심 치료에서 탈피해 뇌 고유의 면역 청소 능력을 극대화하는 전략 수립으로 이어진다.

다만 사후 조직 분석의 특성상 microglia의 동적 변화를 실시간으로 직접 관찰하지 못한 한계가 있다. 동물과 인간 면역계의 차이로 인해 이 발견을 마우스 모델에 그대로 투영하기 어렵다는 과제도 남았다. 궁극적으로 MITF-GPNMB 경로를 표적하는 치료제의 임상 적용을 위해 타 조직 부작용을 통제할 정밀 전달 기술이 요구된다.