배경

비소세포폐암(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) 치료에서 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)는 생존율을 끌어올리며 표준 치료로 자리 잡았다. 면역 세포 활성을 억제하는 관문을 차단해 암세포 공격을 유도하지만, 대다수 환자는 도중에 내성이 생겨 종양이 다시 자라는 한계에 직면한다. 암세포가 면역 감시를 피하는 정밀한 회피 기전을 밝히는 일이 시급한 이유다.

그동안 종양 미세환경(Tumor Microenvironment, TME) 내 면역 세포와 암세포 간 상호작용이 약물 저항성에 관여한다는 사실은 널리 알려져 왔다. 하지만 내성을 유도하는 암세포 내부의 대사 변화와 후성유전학적 조절의 구체적인 연결고리는 여전히 베일에 싸여 있었다. 암세포가 대사 산물로 종양 주위 면역 세포를 무력화하는 상세 메커니즘 규명은 기존 분석법만으로는 한계가 존재해 왔다.

핵심 발견

연구진은 단일세포 다중오믹스(Single-cell multiomics) 기술로 면역항암제 저항성 원인을 암세포 내부에서 규명했다. 암세포 내 알데하이드 탈수소효소 9 패밀리 멤버 A1(Aldehyde Dehydrogenase 9 Family Member A1, ALDH9A1)과 카르니틴(carnitine) 신호 축이 면역 회피와 항PD-1(anti-PD-1) 치료 내성을 일으키는 주범으로 지목됐다. ALDH9A1은 카르니틴을 합성하는 핵심 효소다.

암세포 내 ALDH9A1 활성화는 카르니틴 생합성을 늘리고 아세틸 조효소 A(Acetyl-Coenzyme A, acetyl-CoA) 수치를 높인다. 누적된 acetyl-CoA는 염색질 접근성(chromatin accessibility)을 재구성해 염증성 사이토카인인 인터루킨-1 베타(Interleukin-1 Beta, IL-1β) 유전자의 슈퍼인핸서(superenhancer) 활성을 촉진하는 원인이다.

분비된 IL-1β는 주변 면역 세포를 교란한다. 강력한 면역 억제 기능을 지닌 골수유래 억제세포(Myeloid-Derived Suppressor Cell, MDSC) 분화를 촉진하고, CD8+ T 세포 고갈을 유도해 면역 반응을 억제한다. 아울러 분비된 IL-1β는 NF-κB 신호 경로로 암세포 내 ALDH9A1 발현을 다시 높이는 피드백 루프를 가동한다. 결국 종양 미세환경은 면역 세포가 암세포를 공격할 수 없는 상태로 고착된다.

신호 축의 작용은 동물 실험으로 증명됐다. 마우스 모델에서 Aldh9a1 유전자를 없애자 종양 성장이 억제됐다. 디에틸아미노벤즈알데하이드(Diethylaminobenzaldehyde, DEAB)로 ALDH9A1 활성을 막거나, 중화 항체로 IL-1β를 차단했을 때도 유사한 효과를 보였다. 치료 후 MDSC 침투가 급감하고 삼차 림프구조(Tertiary Lymphoid Structure, TLS) 성숙이 유도됐다. 결과적으로 반응이 없던 anti-PD-1 치료에 마우스 모델이 다시 민감하게 반응해 치료 효과를 회복했다.

의미와 전망

환자들이 면역항암제 내성을 겪는 근본적인 대사적 이유를 유전학적 관점과 결합해 설명했다는 점에서 연구 가치가 높다. 암세포 내 특정 대사 효소 활성이 후성유전학적 변화를 일으켜 주변 면역 세포 성격까지 바꾸는 전 과정을 규명했다. 단일세포 다중오믹스 기술이 복잡한 암 미세환경의 메커니즘을 규명하는 유용한 도구임을 입증한 성과다.

임상 적용 기대로도 이어진다. 폐암 조직의 ALDH9A1 발현량이나 카르니틴 농도를 측정해 면역관문억제제 치료 예후를 판단하는 진단 지표로 활용할 길이 열렸다. 나아가 ALDH9A1과 IL-1β 신호 축을 차단하는 약물을 면역항암제와 병용 투여하는 신약 개발 전략도 한층 힘을 얻을 전망이다.

다만 실제 환자 적용까지는 해결할 과제들이 있다. 실험에 쓰인 DEAB는 범용 억제제이므로 ALDH9A1에만 작용하는 표적 약물 발굴이 뒤따라야 한다. 신체의 카르니틴 대사를 인위적으로 조절할 때 발생할 수 있는 부작용도 규명해야 할 과제다.