mRNA 항암 백신 한계 넘는다…CpG 올리고뉴클레오티드로 T세포 면역 10배 강화
배경
메신저 리보핵산(mRNA)을 지질나노입자(Lipid Nanoparticle, LNP)에 탑재한 백신 플랫폼은 코로나19 팬데믹을 거치며 효용을 입증했다. 감염병 예방에서는 중화항체 유도만으로도 방어 효과를 거둘 수 있었으나, 종양 조직을 직접 공격해야 하는 암 치료용 백신에서는 요구되는 면역 반응의 결이 다르다. 종양 세포를 제거하려면 세포독성 T세포를 비롯한 강력한 세포성 면역이 필수적인 탓이다.
현재 사용되는 표준 mRNA-LNP 제형만으로는 종양을 억제할 만큼 충분한 T세포 반응을 유도하기 어렵다는 문제가 꾸준히 제기됐다. 연구 현장에서는 T세포 반응을 끌어올리고자 다양한 면역보조제(Adjuvant)를 결합하려는 시도가 이어졌지만, 여러 보조제를 동일 조건에서 직접 비교한 체계적인 데이터는 부족했다. 어떤 면역보조제가 LNP 제형과 결합했을 때 최적의 효능을 내는지 명확한 기준조차 확립되지 않은 실정이었다.
핵심 발견
연구진은 이러한 공백을 메우고자 15종의 면역보조제를 선별해 효능을 나란히 평가하는 스크리닝을 진행했다. 분석 대상 가운데 B군 CpG 올리고디옥시뉴클레오티드(CpG ODN)를 병용한 제형이 마우스 모델에서 T세포 유도능과 항종양 효과를 가장 두드러지게 끌어올렸다. 이 면역 증강 반응은 체내 인터루킨-12(Interleukin-12, IL-12) 신호전달 경로에 의존해 일어났다.
특히 B군 CpG ODN을 첨가한 백신은 보조제 없이 mRNA-LNP를 10배 높은 용량으로 투여했을 때보다 강력한 T세포 반응을 형성했다. 고용량 투여 시 우려되는 이상 반응을 피하면서도 더 높은 면역 반응을 유도해 안전성 지표에서도 우위를 나타낸 셈이다.
흥미로운 대목은 전달 효율의 변화였다. B군 CpG ODN을 첨가하자 세포 내 LNP 유입과 항원 발현량 자체는 오히려 감소하는 역설적인 현상이 관찰됐다. 기전 추적 결과, 음전하를 띤 CpG ODN이 LNP 표면에 흡착되면서 나노입자의 물리화학적 표면 특성을 변형시킨 탓으로 확인됐다. 항원 발현량이 줄어들었음에도 국소 면역 미세환경에서 유도된 강력한 보조 신호가 T세포 활성화를 주도해 최종 항암 효능을 높였다.
의미와 전망
이번 결과는 추가적인 구조 개조 없이도 기존 제형에 B군 CpG ODN을 단순 첨가하는 방식으로 mRNA 암 백신의 T세포 반응을 높일 수 있음을 보여준다. 백신 원료 투여량을 10분의 1 수준으로 줄이면서도 항종양 치료 효능을 극대화할 수 있는 안전한 경로를 제시했다는 평가다.
동시에 보조제와 LNP 사이의 상호작용이 약물 전달체 특성을 바꿀 수 있음을 규명해 제형 설계 시 고려해야 할 새로운 변수를 드러냈다. 보조제 흡착에 따른 전달 효율 저하를 막거나 이를 역으로 제어하는 복합 나노입자 공정 연구가 이어질 필요가 있다. 연구진은 마우스 모델에서 확인된 면역 기전이 영장류와 인체 환경에서도 동일하게 작동하는지 검증하는 후속 연구를 계획하고 있다.
mRNA-lipid nanoparticle (LNP) vaccines can elicit robust T cell responses; however, these responses remain insufficient, particularly in the context of cancer vaccine therapy. Although several types of adjuvants reportedly enhance T cell responses induced by mRNA-LNP vaccines, few comprehensive side-by-side comparisons exist, and it remains unclear which adjuvants are most suitable. Herein, we screened 15 adjuvants. The addition of class B CpG oligodeoxynucleotides (ODNs) markedly augmented T cell induction in an interleukin-12-dependent manner and promoted the antitumor effects of mRNA-LNP vaccines in mice. Class B CpG ODN-adjuvanted mRNA-LNP vaccines induced more potent T cell responses than the mRNA-LNP vaccine administered at a 10-fold higher dose, while exhibiting a more favorable safety profile. However, this approach also reduced the cellular uptake of mRNA-LNPs and antigen expression. As a possible mechanism underlying this reduced delivery efficiency, we found that class B CpG ODNs adsorbed onto LNPs and altered their particle characteristics. These findings demonstrate that supplementation with class B CpG ODN is a simple, safe, and readily implementable approach for enhancing mRNA-LNP vaccine-induced T cell responses. This study also highlights that adding auxiliary components to mRNA-LNPs can potentially affect the performance of LNPs as delivery carriers.
이번 연구는 고용량 투약에 따른 독성 위험으로 임상 진입에 난항을 겪던 mRNA 항암 백신 개발에 즉각적인 해결책을 제시한다. 기존 백신 제조 공정에 B군 CpG ODN을 추가 투입하는 단순한 배합 변경만으로도 T세포 유도 반응을 대폭 개선할 수 있기 때문이다.
원료의약품 사용량을 10배 낮추면서도 동등 이상의 치료 효과를 기대할 수 있어 상용화 단계의 생산 단가를 크게 절감하는 경제적 이점도 뒤따른다. LNP 표면 흡착에 의한 항원 발현 감소를 최소화하는 완충액 조성이나 혼합 비율 최적화 공정이 확립된다면, 맞춤형 신생항원(Neoantigen) 암 백신의 효능을 끌어올릴 임상 제형으로 빠르게 전환될 전망이다.