당뇨병 치료제 SGLT2 억제제, SIRT1 조절로 대동맥판막 석회화 억제 가능성 제시
배경
대동맥판막협착증(Aortic valve Stenosis, AS)은 노화에 따라 판막에 칼슘이 침착되고 섬유화가 진행되어 혈류 개폐가 제한되는 심혈관 질환이다. 65세 이상 고령층의 약 3%에서 발병하며 인구 고령화와 맞물려 환자 수가 가파르게 증가하고 있다. 판막 협착이 심화하면 흉통과 호흡곤란, 심부전을 유발하며 결국 급사에 이르는 치명적인 경과를 밟는다. 문제는 질병의 진행을 근본적으로 늦추거나 멈추게 만드는 내과적 치료 약물이 전무하다는 사실이다. 과거에는 단순한 기계적 마모에 따른 퇴행성 질환으로 여겨졌으나, 최근 병리학적 연구가 진전되면서 만성 염증과 산화 스트레스, 세포 외 기질 재구형이 얽힌 능동적인 생물학적 과정임이 규명됐다.
과거 스타틴 계열 지질 강하제나 골다공증 치료제 등을 판막 질환에 적용하려는 시도가 이어졌지만 대규모 임상시험에서 잇따라 유효성 입증에 실패했다. 현재 임상 현장에서는 증상이 악화할 때까지 정기적으로 초음파를 추적 관찰하다가 판막 기능이 한계에 도달하면 외과적 개흉 수술(SAVR)이나 카테터 기반의 경도관 판막 삽입술(TAVR)을 시행하는 대증적 개입에 머물러 있다. 수술 위험도가 높은 고령 환자에게 물리적 시술은 신체적 부담이 클 뿐 아니라 조기 병기에서 병리 진행을 억제할 수 있는 표준 치료제 확보가 절실한 상황이다.
핵심 발견
연구진은 단백질 탈아세틸화 효소인 시르투인 1(Sirtuin 1, SIRT1)이 판막 조직의 섬유 석회화 경로 전반을 통제하는 상위 조절자라는 점에 주목했다. 전장 전사체 데이터베이스인 ARChS4에서 인간 대동맥판막 조직의 리보핵산 시퀀싱(RNA-seq) 데이터를 추출해 분석한 결과, 대동맥판막협착증 환자 조직에서 SIRT1 신호전달계가 억제되어 있으며 산화 스트레스 및 기질 변형 경로와 밀접하게 연계된 양상을 나타냈다.
분자 기전을 검증하고자 크리스퍼 유전자 가위(CRISPR/Cas9) 기술로 인간 판막간질세포(Valve Interstitial Cell, VIC)의 SIRT1 발현을 억제한 결손 세포주(SIRT1 KD)와 과발현 세포주(SIRT1 Over)를 제작해 비교군을 확립했다. 실시간 중합효소연쇄반응(RT-PCR), 면역형광염색, 석회화 정량 평가를 병행한 결과가 뒤따랐다. SIRT1 결손 세포에서는 골 형성 전사인자 활성화와 함께 기질 석회화가 급격히 증가했다. 반대로 SIRT1을 과발현시킨 세포에서는 야생형 세포 대비 석회화 침착이 뚜렷하게 억제되는 양상을 보였다. SIRT1이 항산화 방어 기전과 기질 항상성을 조절해 판막 세포의 골아세포 유사 분화를 막아내는 셈이다.
나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(Sodium-Glucose co-Transporter 2 inhibitor, SGLT2i)의 약리 작용도 세포 간 상호작용 실험으로 명확히 드러났다. 혈관내피세포에 SGLT2 억제제를 처리한 뒤 얻은 조건부 배양액에서 판막간질세포를 기르자 석회화 형성이 큰 폭으로 감소했다. 내피세포에서 분비된 일산화질소(NO)가 판막간질세포의 골 분화를 억제하는 핵심 매개체로 작용한다는 사실이 확인됐다.
실제 환자 코호트 데이터에서도 일치하는 결과가 도출됐다. 이탈리아 롬바르디아 지역 보건의료 데이터베이스를 바탕으로 SGLT2 억제제 복용 환자군과 SIRT1 경로에 영향을 주지 않는 설포닐우레아(Sulphonylurea, SU) 복용 환자군을 연령, 성별, 동반 질환 지수로 1대 1 성향 점수 매칭을 마쳤다. 비류마티스성 대동맥판막 질환 입원 누적 발생률을 카플란-마이어 및 파인-그레이(Fine-Gray) 경쟁 위험 모델로 정밀하게 추적했다. 다변량 콕스 비례위험 모델 분석 결과, SGLT2 억제제 투약군은 설포닐우레아 투약군 대비 대동맥판막 질환 관련 입원 위험이 40% 낮았다(위험비 0.60, 95% 신뢰구간 0.41-0.85).
의미와 전망
이번 연구는 치료 약제가 전무해 침습적 수술에만 의존하던 대동맥판막협착증 영역에서 신약 재창출(Drug Repurposing)의 구체적인 경로를 열었다. 이미 제2형 당뇨병과 심부전 치료제로 안전성이 확립된 SGLT2 억제제가 심장 판막의 석회화까지 제어할 수 있음을 분자생물학적 실험과 대규모 실제 임상 데이터(RWD)로 증명했다. 특히 내피세포와 간질세포 간 상호작용에서 SIRT1 활성화가 판막 경화를 저지하는 핵심 축임을 규명한 대목은 표적 발굴 관점에서도 큰 진전이다.
임상 적용을 본궤도에 올리기까지 해결해야 할 과제도 분명하다. 이번 인체 데이터는 후향적 관찰 코호트에 기반을 둔 결과이므로 무작위 배정 대조 임상시험(RCT)을 거쳐 직접적인 인과관계를 입증해야 한다. 당뇨병을 동반하지 않은 일반 대동맥판막협착증 환자군에서도 동일한 판막 보호 효과가 나타나는지 검증하는 작업이 필수적이다. 석회화가 굳어진 말기보다 초기 및 중등도 단계에서 질병 진행 속도를 얼마나 늦출 수 있는지 투약 시점을 확립하는 후속 임상이 상용화의 분수령으로 꼽힌다.
BACKGROUND: Calcific aortic valve stenosis (AS) affects 3% of older adults and lacks medical treatment. The deacetylase Sirtuin 1 (SIRT1) could be involved in many pathways linked to AS progression. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i), glucose-lowering agents, have been shown to reduce cardiovascular events (likely via SIRT1), but their possible benefits in AS are unknown. Our study aims to uncover the role of SIRT1 in AS progression and assess the benefit of SGLT2i to slow down the aortic valve fibro-calcification processes. METHODS: RNA-seq data of human aortic valve specimens were collected from the ARChS4 database. SIRT1 knockdown (SIRT1 KD) and overexpressing (SIRT1 Over) valve interstitial cells (VIC) were generated by CRISPR/Cas9. Real-time PCR, immunofluorescence, and calcification assays were used to characterise mutant VICs. Conditioned medium experiments were implemented to evaluate SGLT2i effect on cellular cross-talk and calcification. Diabetic patients' data from the Lombardy regional healthcare database, treated with sulphonylureas (SU; no effect on SIRT1) and SGLT2i (acting on SIRT1), were selected and matched 1:1 by age, sex, and multisource comorbidity score. Cumulative incidence of hospitalisation for non-rheumatic aortic valve disease was assessed by Kaplan-Meier and Fine and Gray models were used to estimate subdistribution hazard ratios. RESULTS: RNA-seq showed that SIRT1 could be an upstream regulator of multiple AS-related pathways. Functional studies on mutant VICs revealed that SIRT1 directly regulates antioxidant processes, extracellular-matrix remodelling, and calcification by modulating key transcription factors. Moreover, calcification assays further support this role, revealing an increased calcification in SIRT1 KD VICs and a concomitant decrease in VIC SIRT1 Over when compared to wild type. Then, exploring SGLT2i impact on calcification, we showed that VICs cultured in SGLT2i-treated-endothelial medium exhibited reduc
이 연구는 조기 진단 후에도 수술 시기까지 무기력하게 경과만 지켜보던 대동맥판막협착증 진료 체계에 전환점을 제시한다. 심장초음파 검사로 경증 판막 석회화가 확인된 당뇨병이나 심혈관 질환 고위험군 환자에게 SGLT2 억제제를 조기에 투약해 판막 섬유화를 선제적으로 차단하는 진료 지침 수립이 가능하다. 중증 협착으로 악화하는 기간을 수년 이상 늦춰 침습적 판막 치환 수술 시점을 최대한 뒤로 미루거나 수술 필요성 자체를 낮추는 임상 전략을 기대할 수 있다. 제약 산업계 역시 기존 심혈관·대사 질환 블록버스터 약물의 적응증을 난치성 판막 질환으로 확장하는 신규 임상 개발 투자를 가속화할 전망이다.