배경

자궁경부암은 전 세계 여성 암 사망 원인 가운데 주요 위험 질환으로, 대다수 발병이 고위험군 인간유두종바이러스(Human Papillomavirus, HPV) 감염에서 비롯된다. 현재 임상에서는 서바릭스(Cervarix)나 가다실9(GARDASIL 9) 같은 재조합 단백질 바이러스 유사 입자(Virus-Like Particle, VLP) 백신이 쓰이는 상황. 외피 단백질 L1으로 구성된 이들 백신은 우수한 예방 효능을 보이지만, 복잡한 세포 배양 공정 탓에 생산 단가가 높고 제조에 수개월이 걸리는 한계를 안고 있다.

제한된 물량과 높은 약가는 중저소득국가의 백신 보급을 가로막는 결정적 요인. 실제로 자궁경부암 사망 사례의 85% 이상이 이들 지역에 집중돼 있어 공중보건 차원의 공급망 확충이 시급하다. 한편 단백질 백신을 대체할 신규 플랫폼을 개발하려 해도 플랫폼 간 효능을 직접 비교할 정량 기준이 부재했던 실정. 이에 따라 신속 생산이 가능한 전령RNA(messenger RNA, mRNA) 플랫폼 도입과 함께 상용 백신 기반의 정량 방어 기준 수립이 절실했다.

핵심 발견

가천대학교 연구팀은 자궁경부암 발암 기여도가 가장 높은 HPV 16형의 L1 단백질을 암호화한 mRNA 백신 후보물질을 설계했다. 시험관 내 전사(In Vitro Transcription, IVT) 공정으로 합성한 2kb 크기 전령RNA를 SM-102 기반 지질나노입자(Lipid Nanoparticle, LNP)에 봉입해 전달 효율을 끌어올린 구성. 연구진은 상용 백신 가다실9을 활용해 방어 면역 상관지표(Correlates of Protection, CoP) 기준점을 도출했다.

연구팀은 마우스에 가다실9을 단계별로 희석 투여한 후 HPV16 가상바이러스(Pseudovirus, PsV)를 질 내로 공격 접종했다. 실험 결과 1,000배 희석 농도에서 감염이 100% 차단되는 최소 방어 역치가 확인된 셈. 이 농도에서 형성된 항체 수치를 표준 곡선화하여 플랫폼 독립적 정량 평가 지표를 완성했다.

새로 제작된 HPV16 mRNA 백신은 동물실험에서 상용 백신 못지않은 우수한 효능을 나타냈다. 마우스에 10μg 용량을 2주 간격으로 3회 근육 투여하자 가다실9 투여군과 대등한 수준의 높은 중화 항체 역가가 유도된 모습. 특히 1μg과 5μg 저용량 투여에서도 100% 완전 방어 효과가 유지됐으며, 1μg 투여군은 중화 항체 역가가 기준치보다 다소 낮았음에도 감염을 완벽히 막아냈다.

비장 면역세포 분석은 강력한 세포 매개 면역이 작동했음을 명확히 보여주는 대목. mRNA 접종군에서 항원 특이적 T세포(CD4+, CD8+)가 인터페론 감마(IFN-γ), 종양괴사인자 알파(TNF-α), 인터루킨-2(IL-2) 등 Th1 사이토카인을 대량 분비한 결과다. T세포 면역 반응이 항체 방어를 보완해 저용량에서도 견고한 면역 보호막을 형성했다는 분석이다.

의미와 전망

이번 연구는 긴 공정과 높은 단가에 묶여 있던 HPV 백신 분야에 mRNA 기술을 적용할 과학적 발판을 놓았다는 평가. 대량 생산 설비를 활용하면 글로벌 백신 수급 불균형에 유연하게 대응할 수 있다. 염기서열 설계 변경만으로 신속 생산이 가능한 플랫폼 특성은 공급 단가를 현저히 낮출 잠재력을 지닌 셈.

새롭게 규명된 정량 방어 지표(CoP)는 향후 다양한 백신 후보물질의 유효성을 측정하는 공통 평가 잣대로 기능할 전망이다. 천문학적인 비용이 드는 임상 유효성 평가 이전에 표준 항체 역치 충족 여부로 방어력을 조기 예측할 수 있어 개발 기간과 비용을 대폭 단축하는 도구. 파이프라인의 성공 확률을 끌어올리는 현실적 자대라는 평가다.

다만 상용화에 안착하기 위한 과제도 적지 않다. 이번 성과는 마우스 모델 전임상 데이터이므로 비인간 영장류 및 인체 임상에서 효능과 안전성이 재현되는지 확인해야 마땅한 순서. 고위험 유전형을 아우르는 다가(multivalent) 제형 설계와 상온 보관 안정성 개선 제형 연구가 뒤따라야 한다는 목소리가 지배적이다.