배경

프라임 편집(Prime Editing, PE)은 유전체 이중가닥 절단이나 외부 DNA 없이 염기 치환과 삽입, 결손을 정밀 유도할 수 있어 차세대 유전자 치료 기술로 꼽힌다. 체내 표적 장기로 교정 도구를 안전하고 정확하게 전달하는 과제는 임상 진입을 가로막는 최대 난제로 남아 있었다. 기존 아데노부속바이러스(Adeno-Associated Virus, AAV) 벡터는 생체 내 장기 잔류에 따른 표적 이탈 변이나 면역 반응 유발 위험이 꾸준히 제기돼 온 탓이다. 바이러스 입자의 용량 한계로 거대한 단백질-RNA 복합체를 온전히 탑재하기 어렵다는 제약도 존재했다.

안전성을 높이고자 체내에서 일시 작용 후 분해되는 전령 RNA(mRNA) 및 지질나노입자(Lipid Nanoparticle, LNP) 조합이 대안으로 부각되는 추세다. 문제는 전신 투여 시 나타나는 낮은 편집 효율이었다. 치료 수준의 교정을 얻으려면 고용량을 반복 투여해야 했고, 이는 인체 허용 범위를 넘어서는 독성을 동반하기 십상이다. 프라임 편집 가이드 RNA(prime editing guide RNA, pegRNA)의 구조적 취약점이 한계를 야기한 결정적 원인으로 꼽힌다. 일반 단일 가이드 RNA와 달리 역전사 주형 부위가 길게 노출돼 세포 안팎의 분해 효소 공격에 취약한 까닭이다. 양 끝단만 화학적으로 수식하던 기존 방식으로는 복잡한 체내 환경에서 활성을 온전히 보존하기 어려웠다.

핵심 발견

연구팀은 pegRNA 특정 모티프에 고밀도 화학 수식을 도입해 분해 저항성을 극대화한 신규 엔지니어링 전략을 제시했다. 말단부만 보호하던 과거 방식에서 벗어나 분해에 취약한 내부 모티프 전반에 촘촘한 변형을 적용한 결과다. 널리 쓰이는 MS2 RNA 모티프를 비롯한 다양한 염기서열 부위에 고밀도 수식을 가하자 가이드 RNA 체내 안정성이 비약적으로 개선되는 양상이 확인됐다.

연구팀은 개량된 pegRNA와 프라임 편집기 mRNA를 LNP에 담아 마우스 정맥으로 전신 투여하는 실험을 펼쳤다. 단 한 번의 주사로 마우스 간 조직 전체에서 70%에 육박하는 편집 효율이 나타나며 간세포 대다수가 성공적으로 교정되는 성과를 거뒀다. 기존 말단 수식 pegRNA 대비 편집 효율이 무려 80배 가까이 치솟은 셈이다. 임상 적용 가능한 안전한 LNP 용량 수준에서 표적 단백질의 체내 발현 억제 효과도 뚜렷하게 나타났다. 과도한 투여량이나 반복 주사 없이도 질환 표적 단백질 발현 억제가 가능함을 생체 데이터로 입증해 보였다.

이번 기술의 확장성은 프라임 편집에만 국한되지 않는다. 연구팀이 고밀도 RNA 모티프 수식법을 염기 편집(Base Editing, BE) 및 분할형 편집 플랫폼에 접목하자 염기 편집 효율 또한 최대 11배까지 상승하는 효과가 관찰됐다. 상이한 편집 플랫폼 전반에 두루 적용할 수 있는 범용 기술로서의 가치를 입증한 대목이다.

의미와 전망

이번 연구는 영구 발현 위험이 따르는 바이러스 전달체에 의존하지 않고도 생체 내에서 고효율 정밀 유전자 편집이 가능함을 보여준 이정표다. 일시 작용 후 사라지는 전령 RNA 장점을 살리면서 치료 유효 농도를 달성했다는 점에서 유전자 치료제 개발의 중대한 진전으로 평가받는다. 지질나노입자를 정맥 주사해 간 조직의 70%를 교정해 낸 성과는 간 질환 치료제 상용화 속도를 대폭 앞당길 동력으로 작용할 전망이다. 이상지질혈증이나 유전성 아밀로이드증처럼 간에서 기인하는 선천성 대사 질환 치료에 즉각적인 돌파구를 열어줄 것으로 기대를 모은다.

상용화에 도달하기까지 해결해야 할 현실적 과제도 만만치 않다. 현재 상용화된 LNP 기술은 혈류 내 아포지단백질 E와의 상호작용 탓에 간 조직으로 쏠리는 경향이 강해 간 이외 장기로 표적을 넓히려면 새로운 표적화 전달체 개발이 뒤따라야 한다. 화학적 수식이 밀집된 긴 pegRNA 합성 수율을 높이고 단가를 낮추는 공정 최적화 작업 역시 필수적이다. 학계와 산업계는 영장류 대상 전임상 검증과 인간 유전체 대상 표적 이탈 분석을 거쳐 치료제의 안전성 프로파일을 정밀하게 검증하는 데 연구 역량을 집중할 계획이다.