배경

인체 뇌의 성숙 과정은 다른 포유류보다 현저히 느리게 진행된다. 생쥐는 몇 주 만에 뇌 발달이 완료되지만, 인간은 영유아기와 청소년기를 거치며 수년에 걸쳐 뇌가 발달한다. 이런 복잡한 성숙 과정을 생체 외 환경에서 연구하려는 목적으로 인간 줄기세포 유래 3차원 뇌 오가노이드(brain organoid) 기술이 주목받았다.

그러나 기존 오가노이드 배양법은 배양 기간이 대개 수개월 수준에 머무는 한계를 지녔다. 태아기 초기 발달 단계만을 재현하는 데 그쳤으며, 장기 배양 시 세포가 괴사하거나 유전적·후성유전학적 변형이 생겨 정상적인 발달 경로를 추적할 수 없었다. 출생 이후 뇌가 겪는 성숙과 노화 과정을 온전히 연구하려면 장기간 세포 생명력을 유지하며 실제 뇌 발달 경로를 모사하는 배양 시스템이 반드시 요구됐다.

핵심 발견

미국 하버드 대학교 및 브로드 연구소의 파올라 아를로타(Paola Arlotta) 교수 연구팀은 오가노이드를 최대 5년 이상 안정적으로 배양하는 데 성공했다. 이를 가능하게 한 핵심 기술은 세포 활성을 돕는 활동 허용 배양액(Activity-Permissive Medium, APM)이다. 연구팀은 상용 배양액인 브레인피즈(BrainPhys)의 영양 성분을 개조하고 당 농도를 낮추는 한편 글루타민 안정성을 보완하는 방식을 택했다. 이 배양액은 뉴런의 생존력과 시냅스 활성을 촉진하여 장기 배양에 따르는 세포 퇴화를 막는 데 기여했다.

연구팀은 배양 기간이 3개월에서 5년에 이르는 오가노이드의 유전체 메틸화 패턴을 전면 분석했다. 인간의 나이를 측정하는 후성유전학적 시계(epigenetic clock)인 호바스 판-조직 시계(Horvath's pan-tissue clock) 및 대뇌피질 특이적 시계를 적용한 결과, 오가노이드의 후성유전학적 예측 나이는 실제 배양 일수와 정확하게 맞물렸다. 5년 동안 배양관 안에서 나이를 먹으며 전반적인 메틸화 구조를 안정적으로 보존한 결과다.

또한 세포가 지닌 시간의 기억을 밝혀냈다. 연구팀은 나이가 든 오가노이드에서 분리한 신경 전구세포(neural progenitor cells, NPCs)를 젊은 오가노이드에 이식하는 실험을 진행했다. 이식된 NPCs는 초기 발달 단계로 되돌아가지 않고, 자신이 지닌 내재적 시계에 맞춰 후기 뉴런을 직접 생성해냈다. 세포가 외부 환경 신호와 무관하게 시간에 따른 고유한 발달 궤적을 스스로 기억하고 실행함을 뜻한다.

의미와 전망

이번 연구는 실험실에서 배양한 오가노이드가 인간 뇌의 장기 발달을 고스란히 재현하는 강력한 도구가 될 수 있음을 입증했다. 실제 인간의 뇌는 출생 후에 정교한 가지치기와 시냅스 재구성을 겪으며 성숙한다. 5년간 배양된 오가노이드는 이러한 출생 후의 변화를 분자 수준에서 관찰할 수 있는 전례 없는 기회를 선사한다. 특히 영유아기나 아동기에 시작되는 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder, ASD)나 조현병 같은 복잡한 신경 발달 질환의 발병 기전을 규명하는 데 유용할 전망이다.

나아가 알츠하이머병이나 파킨슨병처럼 노화와 함께 진행되는 퇴행성 뇌 질환 모델링에도 새로운 전기를 마련했다. 노화 과정을 관찰하는 데 수년이 걸리는 인간 세포의 특성상 치료제 후보물질의 장기적 효능과 독성을 평가하기 어려웠으나, 5년 동안 건강하게 유지되는 이 오가노이드 모델이 해결책이 될 수 있다.

다만 상용화와 널리 보급되기까지는 기술적 제약이 따른다. 오가노이드를 5년 이상 살아있는 상태로 배양하는 데는 상당한 비용과 정교한 관리가 요구된다. 실제 뇌와 달리 혈관계나 미세아교세포(microglia) 같은 면역 세포가 부재하여 완전한 뇌 미세환경을 구현하기 어렵다는 한계가 남아있다. 이러한 한계를 보완하기 위한 혈관 세포 공동 배양 기술이나 면역계 통합 모델 연구가 향후 해결해야 할 주요 과제로 지목된다.