표적 염증 효소 MPO 억제제 미티퍼스타트, 박출률 보존 심부전 2상서 증상 개선 입증 실패
배경
심부전 환자의 절반가량을 차지하는 박출률 보존 심부전(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)은 심장 수축력 자체는 유지되지만 이완 기능이 떨어져 전신 울혈과 호흡곤란을 겪는 난치성 질환이다. 고혈압, 비만, 당뇨를 비롯한 대사 동반 질환이 복합적으로 얽혀 발병하며, 최근 나트륨-포도당 공동수송체2(sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2) 억제제가 표준 요법으로 자리 잡았음에도 심근 섬유화와 미세혈관 손상을 근원적으로 차단하는 치료 수단은 여전히 제한적이었다.
의학계는 전신성 미세혈관 내피세포 염증을 질병 진행의 주된 동력으로 지목해 왔다. 순환계 호중구가 과도하게 활성화될 때 분비하는 골수세포형과산화효소(myeloperoxidase, MPO)는 활성산소종을 대량 생성해 일산화질소의 생체 이용률을 급격히 떨어뜨린다. 이는 혈관 내피 기능 장애와 심근 세포 경직을 가속하는 원인으로 작용한다.
아스트라제네카가 개발한 미티퍼스타트(mitiperstat)는 MPO의 헴(heme) 부위에 비가역적으로 공유결합해 효소 활성을 원천 차단하는 경구용 저분자 억제제다. 호중구와 MPO로 이어지는 염증 연쇄반응을 억제하면 미세혈관 기능을 복원해 환자의 운동 능력과 삶의 질을 직접 개선할 수 있으리라는 가설 아래 글로벌 다기관 임상시험이 닻을 올렸다.
핵심 발견
네이처 메디슨(Nature Medicine)에 게재된 ENDEAVOR 임상 2b상 연구는 이러한 병태생리학적 가설을 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 방식으로 검증한 대규모 프로젝트다. 연구진은 좌심실 박출률 40% 이상인 HFpEF 및 경미한 박출률 감소 심부전(heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF) 환자들을 모집해 미티퍼스타트 투여군과 위약군으로 배정했다.
투약 16주 시점에서 1차 평가변수를 분석한 결과, 연구진이 기대했던 유의미한 기능 향상은 관찰되지 않았다. 환자가 체감하는 삶의 질 지표인 캔자스시티 심근병증 설문조사 총 증상 점수(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score, KCCQ-TSS)와 신체 운동 능력을 대변하는 6분 보행 거리(6-minute walk distance, 6MWD) 모두 위약군과 비교해 통계적 차이를 나타내지 못했다. 약효를 발휘해 호흡곤란을 덜어주거나 보행 능력을 유의하게 확장하지 못한 셈이다.
2차 평가변수 역시 동일한 양상을 띠었다. 심장초음파로 측정한 좌심실 이완기능 수치 및 혈중 나트륨이뇨펩티드(NT-proBNP)를 포함한 주요 심혈관 바이오마커에서 위약 대비 유의한 개선은 확인되지 않았다. 안전성 평가의 경우 환자의 약 5%에서 일시적인 반구진성 피부 발진이 보고됐으나 전반적인 내약성은 우수한 편이었다.
주목할 대목은 탐색적 복합 평가 항목에서 포착된 임상 신호였다. 증상 개선 실패와 별개로, 심부전 악화로 인한 입원과 심근경색 및 심혈관 사망을 종합한 복합 사건 발생률이 위약군 대비 29% 낮은 수치적 경향(위험비 0.71)을 보였다. 특히 심부전 입원 위험만 떼어놓고 보면 상대 위험도가 36%가량 낮아졌다. 통계적 유의성을 확정 짓도록 설계된 분석은 아니었지만, 효소 억제 작용이 장기적인 심혈관 사건 발생 경로에 일정한 영향을 미쳤을 가능성을 배제하기 어렵다.
의미와 전망
이번 결과는 심부전 환자의 미세혈관 염증 연쇄를 억제하는 전략이 단기간의 운동 능력 향상이나 증상 완화로 직결되지 않는다는 현실을 명확히 보여준다. 질병 형성 과정에서 MPO 유래 산화 스트레스가 광범위하게 관여하더라도 이미 오랜 기간 진행된 심근 섬유화와 구조적 변화를 16주라는 짧은 투약 기간 안에 되돌리기에는 역부족이었던 탓이다.
향후 과제는 실질적인 약물 반응을 기대할 수 있는 환자군을 선별하는 정밀 계층화로 모인다. 전신 염증 수치가 극도로 치솟았거나 미세혈관 내피세포 손상이 두드러진 특정 표현형 환자를 가려내는 동반진단 지표가 마련돼야 마땅하다.
탐색적 분석에서 확인된 심부전 입원율 감소 신호 역시 장기 추적 연구를 통해 철저한 검증을 거쳐야 할 과제다. 단기간의 자각 증상 완화에 집착하기보다 1년 이상의 장기 투약을 바탕으로 심혈관 사건 감소와 생존율 향상을 일차 목표로 삼는 대규모 후속 임상이 이뤄져야 치료제의 진정한 가치를 판가름할 수 있다.
Nature Medicine, Published online: 09 September 2026; doi:10.1038/s41591-026-04615-zIn a phase 2 randomized clinical trial, treatment with the myeloperoxidase (MPO) inhibitor mitiperstat, intended to target the neutrophil–MPO inflammatory pathway, did not improve symptoms or exercise function in individuals with heart failure with preserved or mildly reduced ejection fraction.
이번 연구는 심부전 신약 개발 시 임상 평가지표를 설계하는 방식에 중요한 교훈을 남겼다. 혈관 염증을 표적하는 기전은 호흡곤란 점수나 보행 거리 같은 일상 기능 지표를 단기간에 끌어올리기 어렵지만, 장기적인 질환 악화와 재입원을 억제하는 잠재력을 지닐 수 있음을 시사한다. 제약·바이오 업계는 향후 MPO 억제제를 비롯한 항염증 심부전 파이프라인을 기획할 때 고감도 C-반응성 단백질(hs-CRP)이나 순환 혈중 MPO 농도가 높은 고위험 환자군을 사전에 선별하는 바이오마커 기반 임상 설계를 도입해야 한다. 아울러 평가 기간을 대폭 늘려 입원율 억제를 핵심 평가변수로 설정하는 전략적 전환이 요구된다.