서로 다른 RBD를 묶은 mRNA 백신, 오미크론 변이 교차 방어 확인
배경
코로나19 백신 접종으로 형성된 면역은 중증 위험을 낮췄지만, SARS-CoV-2 오미크론 계통이 거듭 분화하면서 감염 예방 효과는 빠르게 약해졌다. 특히 수용체결합도메인(receptor-binding domain·RBD)의 아미노산 변이는 기존 중화항체의 결합을 피하는 핵심 수단이다. 한 변이의 항원을 바탕으로 백신을 갱신하더라도 새로운 계통이 등장하면 보호 범위가 다시 좁아질 수밖에 없다.
여러 변이 항원을 섞는 다가백신은 이런 문제를 보완하지만, 항원별 발현량과 면역우세성 차이로 반응이 특정 표적에 치우칠 가능성이 있다. 연구진은 계통상 떨어진 RBD 두 개를 단일 면역원으로 발현시키면 B세포와 T세포 반응을 더 폭넓게 유도할 수 있다고 판단했다. 이에 기존에 최적화한 단량체 RBD인 BSCOV06과 KP.3 변이 RBD를 직렬로 연결한 이종이량체 mRNA 백신 ‘SV’를 설계했다.
핵심 발견
BALB/c 생쥐에 SV를 2회 투여하자 BA.1, XBB.1.5, JN.1, KP.3뿐 아니라 계통적으로 먼 XDV 변이까지 중화하는 고역가 항체가 형성됐다. 초록에는 변이별 중화역가의 절대값이 제시되지 않았지만, SV의 면역원성과 교차 보호 효과는 BSCOV06 3회 접종과 대등하거나 더 높은 수준이었다. 적은 접종 횟수로 방어 범위를 넓혔다는 의미다.
연구진은 중화시험에 머물지 않고 B세포 수용체(B-cell receptor·BCR)와 T세포 수용체(T-cell receptor·TCR) 레퍼토리를 통합 분석했다. SV 접종군에서는 항체 동형전환을 거친 B세포의 체성과변이가 증가했고, 미경험 B세포의 참여도 지속됐다. 여러 클론으로 이뤄진 T세포 집단도 폭넓게 확장됐으며, BCR과 TCR 모두에서 VJ 유전자 사용 양상이 크게 재편됐다. 이는 이중 RBD가 단순히 항체량을 늘린 것이 아니라 적응면역 반응의 구성 자체를 바꿨음을 보여준다.
실제 방어력은 BALB/c와 사람 안지오텐신전환효소2를 발현하는 K18-hACE2 형질전환 생쥐에서 평가됐다. JN.1 또는 XDV 바이러스를 공격 접종했을 때 SV는 폐 바이러스량을 크게 낮추고 조직병리학적 손상을 완화했다. 중화항체의 교차반응성과 림프구 레퍼토리의 확장이 폐 보호로 이어진 셈이다.
의미와 전망
이번 결과는 항원성이 다른 두 RBD를 한 분자에 배치하는 방식이 빠르게 진화하는 바이러스의 면역회피에 대응할 설계 전략이 될 가능성을 보여준다. 변이별 백신을 단순 혼합하는 대신, 단일 mRNA가 두 항원을 함께 발현하도록 해 면역계가 여러 항원결정기를 동시에 인식하게 만든다는 구상이다. 동일한 원리는 인플루엔자처럼 항원 변이가 잦은 다른 바이러스에도 검토할 만하다.
다만 연구는 생쥐 모델에서 수행된 전임상 단계다. 사람에서 두 RBD가 같은 수준으로 발현되는지, 기존 감염이나 접종으로 형성된 면역 기억이 반응을 특정 변이에 편향시키는지는 확인되지 않았다. 보호 지속기간과 점막면역, 안전성, 제조 규모에서의 품질 일관성도 후속 평가 대상이다. 변이별 절대 중화역가와 통계적 효과 크기가 초록에 공개되지 않은 만큼, 후보물질의 우위를 판단하려면 전체 논문의 세부 데이터와 영장류·임상 결과가 뒤따라야 한다.
The continued antigenic evolution of SARS-CoV-2 Omicron subvariants has progressively eroded vaccine-elicited protective immunity, driving demand for next-generation candidates that confer broad-spectrum protection against phylogenetically divergent strains. Here we report the design and preclinical evaluation of SV, an mRNA vaccine encoding a heterodimeric receptor-binding domain (RBD) antigen. In this construct, a previously optimized monomeric RBD (BSCOV06) is tandemly linked to the KP.3 RBD, presenting two antigenically distinct RBDs within a single immunogen. A two-dose SV regimen in BALB/c mice elicited high-titer neutralizing antibodies with potent cross-reactivity against BA.1, XBB.1.5, JN.1, KP.3, and the phylogenetically distant XDV variant. Integrated B cell receptor (BCR) and T cell receptor (TCR) repertoire profiling revealed that SV drives qualitatively distinct adaptive immune remodeling relative to BSCOV06. Key features included elevated class-switched somatic hypermutation, sustained naive B cell engagement, broad polyclonal T cell expansion, and extensive VJ gene-usage reprogramming across both lymphocyte compartments. In BALB/c and K18-hACE2 transgenic mice, SV conferred robust protection against JN.1 and XDV challenge, substantially reducing pulmonary viral loads and attenuating histopathological injury. Notably, SV achieved immunogenicity and cross-protective efficacy comparable to or exceeding those of the three-dose BSCOV06 schedule, supporting the potential of heterodimeric antigen design. These findings support SV as a promising broad-spectrum COVID-19 vaccine candidate. More broadly, they suggest that heterodimeric RBD architectures incorporating antigenically divergent variants may represent a generalizable platform for countering viral immune evasion, with implications for future SARS-CoV-2 variants and other rapidly evolving viral pathogens.
SV가 사람에서도 효능을 재현한다면 계절별 유행 변이를 쫓아 항원 하나를 교체하는 방식에서 벗어나, 항원성이 먼 계통을 미리 조합하는 범용 부스터 개발에 활용될 수 있다. 제약사는 변이 두 종의 RBD 서열을 단일 mRNA 카세트에 넣어 생산공정을 크게 바꾸지 않으면서 예방 범위를 조정할 가능성이 있다.
구체적으로는 고령자와 면역저하자처럼 반복 접종이 필요한 집단에서 3회 접종에 맞먹는 면역을 2회로 확보하는 시나리오를 검토할 만하다. 다만 이를 입증하려면 임상시험에서 감염·중증 예방률, 이상반응, 면역 지속성뿐 아니라 기존 백신 접종력에 따른 반응 차이까지 비교해야 한다.