배경: 기능이 다른 손과 발의 공통 발달 기반

인간 발생기 손발 골격을 분석한 연구에서 손과 발의 대응 조직이 유전자 발현·조절 패턴을 상당 부분 공유하는 것으로 나타났다. 미국국립과학원회보(PNAS)에 실린 이번 연구에서는 손과 발 사이보다 중수·중족골과 지골 사이의 구분이 두드러졌다. 일부 조절 모듈에는 인간 특이적 유전체 특징도 통계적으로 농축돼 있었다.

인간의 손은 물체를 잡고 조작하는 기능에, 발은 직립보행과 달리기에 적합한 형태로 진화했다. 그러나 손과 발은 발생학적으로 대응하며, 뼈의 크기와 형태도 함께 변하는 경향을 보인다. 한쪽에 작용한 자연선택이 다른 쪽의 변화와도 연결됐을까? 연구팀은 이 질문을 살피고자 뼈의 연골 틀이 형성되는 시기의 유전자 발현과 조절 양상을 비교했다.

핵심 발견: 손발의 구분보다 뼈 영역별 차이가 뚜렷했다

연구팀은 인간 발생일 E53–E59와 E67–E74의 손발에서 각 손가락·발가락의 지골 영역과 중수·중족골 영역을 분리했다. 유전자 발현을 측정하는 RNA 시퀀싱(RNA-seq)은 조직·시점별 생물학적 반복 6개, 염색질 접근성을 측정하는 ATAC 시퀀싱(ATAC-seq)은 3–4개로 수행했다. 염색질 접근성은 DNA의 특정 영역이 조절 단백질과 상호작용하기에 얼마나 열린 상태인지를 나타내는 지표다. 비교 대상으로는 발생일 E15.5 생쥐의 제1·3·5지 조직을 분석했다.

인간 조직의 비교에서 차등 발현 유전자 10,821개를 확인했다. 한편 적어도 한 손발 골격 조직에서 접근 가능하고 비교용 배아 뇌에서는 접근 가능하지 않은 조절 영역은 60,150개였으며, 이 중 조직 간 접근성이 다른 영역은 18,398개로 집계됐다. 연구팀은 가중 유전자 공발현 네트워크 분석(WGCNA)으로 발현 또는 접근성 패턴이 비슷한 유전자와 조절 영역을 각각 모듈로 묶었다. 이 모듈은 조직별 패턴이 유사한 집단을 뜻한다. 특정 변이가 뼈 크기를 직접 제어한다고 입증한 단위로 해석해서는 안 된다.

가장 뚜렷한 구분은 손바닥·발 앞부분의 중수·중족골 영역과 손가락·발가락을 이루는 지골 영역 사이에서 나타났다. 다수 모듈은 손과 발의 대응 조직에서 비슷한 패턴을 보였다. 개별 손가락·발가락을 구분하는 모듈은 제한적이었다. 특히 인간의 엄지손가락과 엄지발가락만을 구별하는 모듈은 확인되지 않았으며, 제1지와 관련된 발현·접근성 차이는 여러 모듈에 분산돼 있었다.

일부 조절 모듈에는 인간 계통에서 빠르게 변한 서열, 보존 서열의 인간 특이적 결실, 다른 유인원과 구조적으로 다른 유전체 영역 등이 농축됐다. 발 특이적 모듈에서는 손 특이적 모듈보다 인간 특이적 서열 진화의 신호가 더 강했다. 저자들의 해석은 제한적이다. 직립보행으로 전환하는 과정에서 발에 더 강한 선택압이 작용했다는 가설을 부분적으로 지지한다는 것이다.

의미와 전망: 공유된 발달 패턴과 해부학적 인과관계 사이

이번 결과는 손발의 형태가 함께 변해 온 현상을 공유된 발현·조절 패턴과 연결할 근거를 제공한다. 다만 특정 유전체 변화가 어떤 뼈의 길이나 폭을 바꿨는지, 발의 적응이 손의 변화를 직접 유발했는지는 미해결이다. 저자들은 소수 변이가 진화에 크게 기여했을 가능성도 배제하지 않았다.

분리한 연골 조직을 통째로 분석했으므로 세포별·공간별 차이를 세밀하게 구분하기 어렵다. 조사한 두 시점보다 이른 발생 단계와 손목, 발의 중간부·뒷부분, 주변 연부조직도 후속 분석 대상으로 남았다. 저자들은 공간 다중오믹스처럼 해상도가 높은 분석을 향후 접근으로 제안했다. 유전체 변화와 골격 형태를 직접 연결하려면 후보 조절 영역의 기능 검증도 뒤따라야 한다.

연구 대상과 결과, 한계는 PNAS 논문의 공개 전문에서 확인할 수 있다.