배경

기존 유전체 연구는 복합 질환의 유전적 원인을 규명하기 위해 대량 조직(bulk tissue) 분석을 주로 활용해 왔다. 다양한 세포가 섞여 있는 대량 조직 데이터는 특정 세포에서 발생하는 미세한 유전자 조절 변화를 감지하는 데 한계를 노출하기 일쑤였다. 이로 인해 유전적 변이가 질병을 일으키는 구체적인 분자 메커니즘을 규명하지 못해 연구가 정체되는 원인이 되기도 했다. 최근 유전학계는 세포마다 유전자 발현을 조절하는 방식이 다를 것이라는 가설에 관심이 쏠리고 있다. 세포의 다양성을 세밀하게 포착하지 못하는 대량 조직 데이터로는 복합 질환의 유전 요인을 완벽히 설명하기에 무리가 따랐다. 이에 힘입어 단일세포 수준에서 유전자 발현 조절을 정밀하게 추적하는 분석 기법의 필요성이 꾸준히 고개를 들었다. 특히 세포별 유전자 발현 조절 스위치 역할을 하는 발현 양적 형질 유전자좌(Expression Quantitative Trait Loci, eQTL)의 존재가 발견됐으나, 이것이 특정 세포 유형에서 작동하는 수준을 정량화하기란 대단히 까다로웠다. 연구자들은 질병 유전성 분석의 정밀도를 끌어올리기 위해 세포 유형 특이적 유전자 발현 조절 기여도를 분리하는 모델 구축에 심혈을 기울이고 있다.

핵심 발견

미국 연구진은 국제 학술지 네이처(Nature)에 게재한 이번 연구에서 단일세포 RNA 시퀀싱(Single-cell RNA-sequencing, scRNA-seq) 데이터를 바탕으로 세포 유형 공유 eQTL과 세포 유형 특이적 eQTL의 기여도를 편향 없이 추정하는 통계 모델 CIGMA(Component Integration for Genetic Mapping and Analysis)를 고안해냈다. 해당 분석 도구를 대규모 말초혈액단핵구(Peripheral Blood Mononuclear Cell, PBMC) 코호트인 OneK1K와 CLUES/ImmVar 데이터에 적용해 상세히 검증하는 과정을 거쳤다. 분석 결과 자가면역질환을 비롯한 복합 형질의 유전성이 대다수 세포 유형 특이적 eQTL에 조밀하게 농축된 양상을 포착해 관심을 모은다. 반면 여러 세포 유형이 공유하는 eQTL의 유전성 기여도는 미미한 수준에 머무르는 데 그쳤다. 세포 유형 특이적 eQTL의 제어를 받는 유전자들은 진화 과정에서 강하게 보존됐으며, 발현 활성을 돕는 조절 영역인 인핸서(enhancer)를 다수 보유하는 특징을 나타냈다. 아울러 조절이 발생하는 유전체 내의 물리적 거리에 따른 차이도 뚜렷하다. 가까운 유전자 발현을 조절하는 cis-eQTL의 경우 약 30%만 세포 유형 특이성을 나타낸 데 반해, 먼 거리의 유전자를 조절하는 trans-eQTL은 60% 이상이 특정 세포에서만 활성화되는 흐름을 보였다. 이러한 trans-eQTL이 전체 발현 유전성의 25%가량을 설명하며 질병 감수성을 결정짓는 조절 네트워크의 핵심 축으로 작용한다는 평가다.

의미와 전망

이번 발견은 유전 변이가 실제 질병으로 번지는 과정이 세포 유형별 조절 스위치의 오작동에서 기인한다는 원리를 규명해 냈다. 질병의 방아쇠를 당기는 핵심 세포와 유전자 조절 경로를 명확히 식별하게 되면서 환자 맞춤형 정밀의학 연구의 속도가 빨라질 전망이 우세하다. 세포 유형 수준의 유전 정보를 기반으로 설계함으로써 약물의 표적 효율성을 제고하고 장기적인 안전성을 확보하는 토대가 마련됐다. 유용성에도 불구하고 향후 연구가 넘어야 할 현실적인 장벽 또한 만만치 않아 보인다. 대부분의 분석이 혈액 세포 중심의 데이터에 집중되어 있어 뇌나 심장처럼 접근이 복잡한 장기 세포의 조절 기전 규명은 여전히 보완 과제로 지목된다. 단일세포 시퀀싱 분석 비용을 낮추는 동시에 전 세계 다양한 인구 집단의 코호트를 확보해야 하는 과정에서 많은 제약이 뒤따르기 마련이다. 이에 연구진은 통계 알고리즘의 연산 효율을 극대화해 다채로운 신체 조직 세포의 발현 지도를 조속히 완비하겠다는 포부다.