배경

대장암 환자 가운데 약 10%에서 15%는 유전자 돌연변이를 교정하는 단백질 기능이 망가진 불일치 복구 결함(mismatch repair deficient, dMMR) 소견을 보인다. 이러한 암세포는 유전체 전반에 걸쳐 돌연변이가 다량 누적되어 정상 세포와 확연히 구분되는 신생항원을 대거 표출하는 특징을 띤다. 역설적이게도 국소 진행성 병기에서 표준 요법으로 시행해 온 5-플루오로우라실(5-FU) 기반 세포독성 항암화학요법은 dMMR 종양에 뚜렷한 치료 이점을 제공하지 못했다.

기존 임상 지침은 종양 크기가 크거나 주변 림프절 전이가 동반된 3기 전후 환자에게 선행 수술 후 보조 항암치료를 권고해 왔다. 종양 침윤 범위가 넓을수록 장 절제 범위가 커져 영구 인공항문 설치나 배뇨 및 배변 장애 같은 영구적 후유증이 남았다. 수술 뒤 잔존 미세 전이가 재발로 이어지면 표적항암제 반응률마저 떨어져 완치 기대가 급격히 낮아지는 난제가 지속됐다. 수술 전에 전신 면역계를 활성화해 종양을 선제 축소하고 미세 잔존암을 박멸하는 새로운 치료 패러다임이 절실했던 이유다.

핵심 발견

국제 학술지 란셋에 발표된 이번 임상 연구는 국소 진행성 dMMR 결장암 환자를 대상으로 수술 전 보조요법(neoadjuvant therapy)으로서 이중 면역요법의 장기 치료 성적을 추적 관찰했다. 환자들은 수술 전 프로그램 세포사멸 단백질 1(PD-1) 억제제 니볼루맙과 세포독성 T림프구 연관 항원 4(CTLA-4) 억제제 이필리무맙을 병용 투여받았다.

추적 관찰 결과 수술 전 면역 병용 투여를 받은 환자군의 3년 질병 무진행 생존율(disease-free survival, DFS)과 5년 전체 생존율(overall survival, OS)은 모두 100%에 도달했다. 투약 환자 전원이 추적 관찰 기간 동안 암 재발이나 관련 사망 없이 생존한 수치다. 과거 표준 보조 화학요법의 3년 DFS가 70%에서 80% 안팎에 머물렀던 임상 결과와 비교하면 치료 성적이 극적으로 개선됐다.

이러한 결과는 면역관문억제제가 종양 절제 전에 전신 면역반응을 강하게 유도해 원발 종양을 소멸시켰을 뿐 아니라 잠재적인 미세 원격 전이까지 제거했음을 나타낸다. 투약 기간이 4주 안팎으로 비교적 짧았음에도 병리학적 완전관해를 다수 유도하며 수술 지연이나 치명적 면역 독성 위험을 안정적인 범위 안에서 통제했다.

의미와 전망

학계에서는 이번 장기 추적 데이터가 국소 진행성 dMMR 결장암 치료 지침을 근본적으로 바꾸는 결정적 계기가 될 것으로 내다본다. 수술 후 뒤따르던 힘겨운 화학요법을 생략할 과학적 근거가 마련됐기 때문이다. 환자가 겪는 신체적 고통과 부작용을 줄이면서 완치 가능성을 극대화하는 치료 전략이 임상 지침으로 확립될 가능성이 커졌다.

장기 생존율 100%라는 임상 성과는 종양 절제 수술 자체를 생략하는 비수술적 추적 관찰(watch and wait) 전략으로의 확장을 가속화할 전망이다. 직장암에서 제한적으로 시도되던 장기 보존 접근법이 결장암 영역으로 확대될 발판을 얻었다.

과제도 공존한다. 고가 면역항암제 병용에 따른 의료비 부담과 국가별 보험 급여 진입 장벽을 해소해야 한다. 소수 환자에서 발생할 수 있는 자가면역 질환 계열 이상반응을 면밀히 감시하는 관리 체계도 뒷받침돼야 한다. 면역요법 후 완전관해 판정을 내리는 정확한 영상 및 내시경 진단 기준 확립이 다음 임상 연구의 중심 과제로 꼽힌다.