DNA 염기서열 손상 없이 후성유전체 편집으로 심혈관 질환 표적 치료의 가능성을 열다
배경
심혈관 질환(Cardiovascular Disease, CVD)은 전 세계 사망 원인 1위를 차지하는 난치성 질환이다. 고혈압이나 당뇨 같은 유전적 요인과 서구화한 식습관, 흡연 등 환경적 요인이 결합해 심장 세포의 유전체 프로그램에 이상을 일으키며 발병한다. 기존 의학계는 혈압 조절제나 고지혈증 치료제 등 증상을 조절하는 약물 치료에 주로 의존해 왔다. 최근에는 유전자 가위를 이용해 질병의 원인이 되는 염기서열을 직접 절단하는 유전자 편집 기술이 활발히 연구되는 추세다.
하지만 유전자 서열을 직접 절단하는 유전자 편집 방식은 예상치 못한 부작용 위험을 동반한다. DNA 서열을 직접 수정하는 과정에서 영구적인 돌연변이가 유발될 수 있고 표적 이탈 효과(off-target effect)에 따른 다른 유전자 손상 문제도 동반되기 쉽다. 또한 심장과 혈관을 구성하는 다양한 세포 중에서 실제 병변을 유발하는 세포군만을 선택적으로 교정하지 못한다는 한계가 존재했다. 이에 따라 유전자 서열을 건드리지 않으면서 세포 특이적으로 질병 유전자의 발현을 정상화하는 새로운 후성유전학적 치료 기술이 요구되는 실정이다.
핵심 발견
최근 학계는 DNA 염기서열은 그대로 보존하면서 세포 내부의 화학적 유전 정보만을 교정하는 세포 특이적 후성유전체 편집 기술에 주목하는 분위기다. 유전자 가위의 절단 활성을 없앤 데드 캐스나인(dCas9) 단백질에 화학기 전달 효소(writer)나 제거 효소(eraser)를 융합하는 방식이 대표적인 예로 꼽힌다. 이 교정 도구는 프로모터나 인핸서 등 표적 유전자의 조절 부위에 결합해 DNA 메틸화나 히스톤 변형을 유도하며 유전자 발현을 미세하게 제어한다.
동물실험을 진행한 연구팀은 혈관 내피세포와 대식세포 등 죽상동맥경화증을 유발하는 특정 세포군을 표적으로 삼아 치료 효율성을 증명했다. dCas9 융합 단백질을 전달해 질병 관련 유전자의 발현을 억제한 결과 수개월 이상 해당 효과가 지속되는 유의미한 수치를 보였다. 유전자 서열을 영구적으로 손상하지 않으면서도 안정적으로 타깃 유전자의 발현을 억제하는 활성을 입증한 셈이다.
후성유전체 편집의 치료 효율을 극대화하려면 단일 세포 수준에서의 정밀한 검증 시스템이 필수적이다. 연구진은 단일세포 다중오믹스(single-cell multi-omics) 분석법을 도입해 표적 세포에서의 온타깃(on-target) 활성과 비표적 세포에서의 오프타깃(off-target) 안전성을 종합 평가하였다. 다른 장기나 비표적 세포에서 원치 않는 염색질 구조 변화가 일어나지 않았음을 밝혀내며 안전한 치료의 가능성을 확보했다.
의미와 전망
후성유전체 편집은 심혈관 질환 중에서도 난치성으로 분류되는 죽상동맥경화증, 심근병증, 심장 섬유화 증상에 새로운 돌파구를 제시할 것으로 기대를 모은다. 심장 세포 유전자의 영구적인 서열 변형을 방지하면서 비유전독성 방식으로 질병 유전자의 활성을 제어할 수 있는 덕분이다.
다만 이 기술을 실제 임상 현장에서 구현하려면 몇 가지 기술적 걸림돌을 넘어서야 한다. 심장 근육이나 혈관 벽 등 원하는 조직의 표적 세포에만 유전자 편집기를 전달할 수 있는 심장 선택적 전달 기술 개발이 핵심 과제로 꼽힌다. 외부에서 도입한 dCas9 단백질이나 바이러스 벡터에 대한 인체의 면역 반응을 최소화하는 기술을 확보하는 연구도 요구된다. 장기적으로 유발될 수 있는 미세한 염색질 구조 변화를 장기 추적 관찰하는 모니터링 시스템 구축과 기존 유전자 치료제와는 차별화한 규제 승인 절차 수립이 필수적이다.
BACKGROUND: Cell-specific epigenetic editing provides a new approach to the therapy of cardiovascular disease (CVD) by rewriting pathological chromatin and RNA marks in exactly those cell populations responsible for causing disease. CVD is caused by interactions of genetics and environment on cell-type-specific epigenomic programs. Interventions that alter DNA methylation, histone marks, or RNA modifications can therefore correct maladaptive gene expression without altering DNA sequence. SUMMARY: Recently developed technologies such as dCas9 fused to writers/erasers allow programmable, locus-directed modulation of promoters, enhancers, and transcripts. Proof-of-principle in vivo work has shown durable target silencing, illustrating both the potency and persistence of epigenetic edits. To achieve therapeutic benefit, cell-targeting strategies and rigorous single-cell/multi-omic validation of on-target activity and off-target safety will be required. Major translational challenges include scalable, cardiac-selective delivery, immune responses to vectors/editors, long-term monitoring for unintended chromatin changes, and regulatory pathways for nongenotoxic but durable interventions. KEY MESSAGES: Altogether, cell-specific epigenetic editing holds very high therapeutic value for atherosclerosis, cardiomyopathy, and fibrosis, provided that delivery, specificity, and safety challenges are also addressed.
이 기술은 죽상동맥경화증이나 만성 심부전 환자의 맞춤형 정밀 치료에 유용하다. 예컨대 환자의 혈관 벽에 콜레스테롤이 쌓여 염증이 심해지는 죽상동맥경화증의 경우, 염증 유발 유전자가 과활성화한 대식세포만을 표적하여 메틸화 효소를 전달함으로써 해당 유전자의 전사를 선택적으로 차단한다. 혈관 내피세포의 손상을 예방하는 유전자의 히스톤 활성 표지를 강화해 혈관 탄성을 유지하는 복합 치료 시나리오 전략도 세울 수 있다. 유전체 자체를 파괴하지 않아 안전성을 크게 높임으로써 고령이나 기저질환으로 유전자 치료가 어려웠던 환자군에게 안전한 표적 치료법을 제공할 수 있게 된다.