반복 투여 부담을 줄이려는 유전자편집

유전성 ATTR 아밀로이드증 환자 10명을 대상으로 한 탐색시험에서 유전자편집 치료제 ART001을 한 번 투여한 뒤 72주까지 혈중 트랜스티레틴(TTR) 감소가 관찰됐다. 0.7 mg/kg과 1.0 mg/kg을 투여한 각 3명의 평균 감소율은 72주 시점에 각각 84%, 92%였다. 다만 혈중 단백질 감소만으로 증상 개선이나 질병 진행 억제를 입증한 것은 아니다.

ATTR 아밀로이드증은 TTR 단백질이 비정상적으로 접히고 조직에 축적되는 질환이다. 말초신경이나 심장에 침착되면 신경병증과 심근병증을 일으킨다. TTR 메신저 RNA(mRNA)를 표적으로 하는 기존 치료제는 반복 투여가 필요하다. ART001은 간세포의 TTR 유전자 자체를 비활성화해 단회 투여로 단백질 생성을 오래 억제하려는 접근이다.

ART001은 생체 내 크리스퍼 유전자가위(CRISPR-Cas9) 치료제다. 지질나노입자(LNP)에 Cas9을 만드는 mRNA와 TTR 유전자를 겨냥하는 단일가이드 RNA(sgRNA)를 담아 간세포로 전달한다. RNA를 운반하지만, RNA 간섭처럼 TTR mRNA를 표적으로 삼는 방식과 달리 TTR 유전자를 편집하도록 설계됐다.

각 3명의 고용량군에서 확인한 72주 결과

이번 결과는 단일기관에서 진행한 공개·비무작위·단일군 연구자 주도 시험의 중간 보고다. 유전성 ATTR 환자 10명 모두 감각·운동 다발신경병증 증상이 있었다. 총 RNA 기준 0.05–1.0 mg/kg의 여섯 용량을 단회 투여했으며, 0.7 mg/kg과 1.0 mg/kg군에는 각각 3명, 나머지 용량군에는 각각 1명이 배정됐다. 위약군 없이 각 환자의 투여 전 수치와 이후 결과를 비교했다.

0.7 mg/kg과 1.0 mg/kg군의 혈중 TTR은 4주에 평균 86%, 92% 감소했고, 72주에도 각각 84%, 92% 낮은 수준을 유지했다. 0.5 mg/kg을 받은 1명에서는 72주 감소율이 76%였다. 이 결과가 뒷받침하는 관찰기간은 72주다. 2년 초과 지속이나 영구적 효과는 확인되지 않았다.

주입 관련 반응과 중대한 이상사례는 보고되지 않았지만, 치료 후 이상사례는 발생했다. 1.0 mg/kg군에서는 일시적인 알라닌 아미노전이효소(ALT) 상승과 3등급 고중성지방혈증이 각각 보고됐다. ALT 상승은 처치 없이 2주 방문 때 정상화됐고, 고중성지방혈증은 약물 치료 후 1주 이내 정상화됐다. 중증도를 나타내는 ‘3등급’과 ‘중대한 이상사례’는 구분해야 한다. 모든 환자는 주입 전 스테로이드와 히스타민 H1·H2 수용체 차단제로 전처치를 받았다. 연구진은 고중성지방혈증에 기저질환이나 스테로이드 전처치가 영향을 미쳤을 가능성도 제시했다.

TTR 감소와 임상적 이익 사이의 남은 질문

고용량 두 군의 6명에서 신경병증 장애점수는 72주까지 안정적으로 유지됐다. 다른 탐색적 신경·심장 평가에서도 유의한 개선은 확인되지 않았다. 대조군이 없는 소규모 연구이므로 점수의 안정성을 ART001의 질병 진행 억제 효과로 단정하기 어렵다.

10명을 여섯 용량군으로 나눈 설계는 용량별 효과와 드문 부작용을 평가하는 데 한계가 있다. 시험이 후향적으로 등록됐다는 제약도 있으며, 72주 이후의 안전성과 임상적 이익은 미확정이다. 시험약은 개발사 Accuredit Therapeutics가 제공했고 일부 저자는 회사 직원이었다. 이번 결과는 후속 임상연구의 근거가 되지만, 기존 치료 대비 우월성이나 장기 안전성을 판단하려면 더 큰 비교시험과 장기 추적이 필요하다.

연구 설계와 결과는 Frontiers in Medicine 논문 원문에서 확인할 수 있다.