배경

이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH) 환자는 유전적 결함으로 인해 혈중 저밀도 지질단백질(low-density lipoprotein, LDL) 콜레스테롤 제거에 지속적인 장애를 겪는다. 기존 표준 요법인 스타틴 계열 저하제나 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9) 억제 항체는 혈중 지질 농도를 낮추는 데 기여해 왔다. 그러나 환자가 평생 주기적으로 약물을 투여해야 하는 투약 순응도 문제가 존재했다.

체외(ex vivo) 유전자 치료제와 달리 인체 내부 장기로 직접 치료 분자를 전달하는 체내(in vivo) 유전체 편집은 기술적 난도가 훨씬 높다. 기존 1세대 크리스퍼(CRISPR-Cas9) 기술은 DNA 이중가닥 절단(double-strand break, DSB)을 유발해 대규모 염색체 결실이나 전좌 같은 안전성 우려를 남겼다. 이번 연구진은 간세포 표적 지질나노입자(lipid nanoparticle, LNP)와 단일 염기만을 정밀 변환하는 아데닌 염기 편집기(adenine base editor, ABE)를 결합해 평생 단 1회 투여로 혈중 지질을 정상화하는 새로운 접근법을 임상 단계에서 시험했다.

핵심 발견

임상 1상 Heart-1 시험은 중증 죽상경화성 심혈관 질환을 동반한 HeFH 성인 환자를 대상으로 단일 정맥 투여 용량 증량 방식으로 진행됐다. 시험물질인 VERVE-101은 간세포 내 PCSK9 유전자의 특정 스플라이싱 공여 부위에서 단일 아데닌을 구아닌으로 치환하도록 설계된 메신저RNA(mRNA)와 가이드RNA를 LNP에 탑재한 체내 염기 편집 치료제다.

연구진은 0.1mg/kg부터 0.6mg/kg까지 투여 용량을 점진적으로 높이며 안전성과 지질 강하 효능을 추적했다. 치료 농도에 도달한 0.45mg/kg 및 0.6mg/kg 투여군에서 간 조직 내 PCSK9 표적 유전자 편집이 성공적으로 유도됐다. 그 결과 혈중 PCSK9 단백질 수치는 최대 84%까지 감소했으며, 환자의 혈중 LDL 콜레스테롤 수치는 기저치 대비 최대 55% 감소했다. 이러한 지질 강하 효과는 단회 투여 후 1년 이상 안정적으로 유지됐다.

안전성 평가에서는 대다수 환자에게서 경미하고 일시적인 주입 관련 반응과 간 효소(ALT/AST)의 일시적 상승이 관찰된 뒤 자연 회복됐다. 심근경색 병력을 지닌 고위험 환자군에서 심혈관 사건이 보고됐으나, 독립적 데이터안전성모니터링위원회(DSMB)는 진행성 관상동맥 질환을 앓는 환자군의 기저 질환 특성에 부합한다고 평가했다.

의미와 전망

이번 연구는 인체 내부 간세포를 대상으로 정밀 염기 편집을 수행해 질환 원인 유전자를 영구 교정한 세계 최초의 임상 검증 결과다. DNA 이중가닥 절단 없이 단일 염기 치환만으로 체내 표적 유전자를 제어할 수 있음을 사람에게서 직접 증명했다는 사실은 유전체 의학의 패러다임 전환을 알린다. 정기적인 투약 없이 단 한 번의 정맥 주사로 만성 심혈관 질환 위험을 영구히 낮추는 원샷(one-and-done) 치료 개념이 현실화 단계에 접어들었다.

상용화까지 해결해야 할 과제도 분명하다. 장기 추적 조사를 거쳐 체내 염기 편집의 평생 지속성 및 표적 외 변이(off-target) 발생 여부를 확인해야 한다. 간 조직 외 다른 장기로의 전달 벡터 확장과 LNP 면역 반응 최소화 연구도 동반돼야 할 지점이다. 연구진은 현재 안전성 프로파일을 한층 개선한 차세대 염기 편집 치료제의 후속 임상을 전개하고 있다.