배경

기존 알츠하이머병 진단과 위험 예측은 주로 유럽계 백인 유전체 데이터를 바탕으로 설계되었다. 전장유전체 연관분석(Genome-Wide Association Study, GWAS) 연구가 서구권 인구 집단에 치우쳐 진행된 탓이다. 이로 인해 비백인 집단에서는 기존 다유전자 위험 점수(Polygenic Risk Score, PRS)의 예측 정확도가 떨어지는 문제가 존재했다. 정밀 의학 혜택이 특정 인종에만 국한된다는 비판이 제기된 이유다.

알츠하이머병의 핵심 유전 요인인 아포지단백 E(Apolipoprotein E, APOE) 유전자 변이 역시 인종마다 다르게 작동하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어 APOE ε4 대립유전자는 유럽계 집단에서 위험도를 급격히 높이지만, 아프리카계 집단에서는 상대적으로 영향력이 약하게 나타난다. 따라서 단일 유전체 지표에만 의존하지 않고, 전체 유전체 변이를 종합하되 다양한 인구 집단에 공통 적용할 수 있는 새로운 위험 평가 도구가 요구됐다. 인종적 다양성을 반영해야만 비유럽계 환자들의 발병 위험을 예측하고 조기 개입에 나설 수 있기 때문이다.

핵심 발견

미국 보스턴대학교 의과대학의 누줄룰 쿠르니안샤(Nuzulul Kurniansyah) 연구원과 샤오링 장(Xiaoling Zhang) 교수 공동 연구팀은 다인종 유전체 정보를 활용해 인종 경계를 넘어서는 새로운 PRS 모델을 구축했다. 우선 연구팀은 알츠하이머병 환자 6만 3,000명과 연령이 일치하는 대조군 48반 4,000명의 GWAS 요약 통계 데이터를 분석해 위험 점수 산출 알고리즘을 도출하는 방식을 채택했다. 이후 1만 612명의 환자와 1만 6,625명의 대조군으로 구성된 독립적 코호트에서 모델 성능을 검증하는 데 주력했다. 아울러 1,500명의 환자와 7만 5,500명의 대조군이 포함된 또 다른 집단에서도 검증 과정을 거치며 신뢰도를 보강했다.

검증 결과, 연구팀이 개발한 APOE 독립적 PRS는 아프리카계 미국인, 히스패닉, 동아시아인 등 다양한 인구 집단에서 알츠하이머병 위험도와 일관된 연관성을 나타냈다. 점수가 높은 집단일수록 기억력, 집행 기능, 언어 능력 전반에서 확연한 기능 저하가 나타났다. 특히 자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI) 분석에서 이 점수는 해마 부피 감소와 뚜렷한 상관관계를 형성했다. 알츠하이머병의 핵심 병리인 아밀로이드-베타 및 인산화 타우(phosphorylated Tau, pTau) 단백질 수치 이상도 뇌척수액 검사로 확인됐다.

성별에 따른 유전 위험의 발현 양상 차이도 주목할 만한 성과다. 연구팀은 동일한 유전 위험 점수를 나타내더라도 여성 환자군에서 pTau 축적 편차가 남성에 비해 크게 나타난다는 사실을 규명했다. 이는 알츠하이머병 발병 과정에서 성호르몬이나 성별 특이적 면역 반응이 유전적 취약성과 상호작용할 가능성을 보여준다. 또한 종단 분석에서는 유전 위험 점수가 가장 높은 상위 그룹이 임상 증상이 본격화하기 이전 단계부터 가장 빠른 속도로 인지 능력이 나빠지는 양상이 관찰됐다.

의미와 전망

이번 연구는 유전체 분석 기술이 특정 인종 중심 편향에서 벗어나 인류 전체를 아우르는 정밀 의학으로 진화하는 계기를 마련했다. 기존 모델은 비백인 환자에게 적용 시 신뢰도가 떨어져 임상 적용에 한계가 있었다. 연구팀이 개발한 새로운 예측 도구는 전 세계 다양한 인구 집단에서 일관된 정확도를 증명함으로써 유전체 기반 질병 예측의 공정성과 실용성을 확보했다. 치료 골든타임을 확보할 진단 보조 도구가 마련된 셈이다.

신약 개발 임상시험의 효율성을 끌어올리는 데도 긍정적이다. 새로운 위험 점수를 적용하면 다인종 임상 참여자 중 고위험군을 정밀하게 선별해 시험 신뢰도를 높일 수 있다. 다만 유전적 취약성 외에 교육 수준, 식습관, 심혈관 건강과 같은 환경 요인이 알츠하이머병 발병에 미치는 복합 영향은 이 모델만으로 전부 설명하기 어렵다. 유전 정보와 생활 습관 데이터를 결합한 통합 예측 모델 연구가 뒤따라야 마땅하다.