텔로머레이스 깨우는 MYDGF, 연골 항상성 회복의 새 표적으로 부상
배경
퇴행성 관절염은 연골세포 기능이 떨어지고 세포외기질의 생성과 분해 균형이 무너지면서 관절연골이 점차 소실되는 질환이다. 노화 연골세포에서는 텔로미어 단축과 산화 스트레스, 세포 노화가 함께 관찰되지만, 텔로머레이스 활성과 연골 항상성을 잇는 상위 조절인자는 충분히 밝혀지지 않았다. 기존 치료도 통증과 염증을 줄이는 데 치우쳐 손상된 연골의 생물학적 상태를 바꾸는 데 한계가 있다.
연구진은 골수유래성장인자(MYDGF)에 주목했다. MYDGF는 심장 손상 회복과 염증 반응 등에 관여하는 분비 단백질이지만, 연골세포와 텔로머레이스에서 맡는 역할은 불분명했다. 연구의 핵심 질문은 MYDGF가 텔로머레이스 역전사효소(TERT)를 조절하는지, 이런 작용이 실제 관절연골 보호로 이어지는지였다.
핵심 발견
연구진은 TERT 프로모터에 녹색형광단백질(GFP)을 연결한 HeLa 세포에서 전장 유전체 CRISPR-Cas9 스크리닝을 수행했다. GFP 음성 세포에 농축된 유전자를 MAGeCK로 분석한 결과, MYDGF가 유의한 양성 조절 후보로 검출됐다(p<0.01). MYDGF를 억제하면 TERT 전사량과 텔로머레이스 활성이 감소했고, 과발현하면 두 지표가 증가했다. 결과는 HeLa뿐 아니라 연골세포 계열 ATDC5와 E14 배아줄기세포에서도 재현됐으며, 주요 세포 실험은 생물학적 반복 3회로 진행됐다.
정제한 재조합 MYDGF 단백질을 외부에서 처리해도 여러 세포주에서 텔로머레이스 활성이 용량 의존적으로 높아졌다. 클라트린 매개 세포내이입 억제제 Dyngo-4a는 이 효과를 완전히 차단했다. 세포 안의 칼슘을 BAPTA-AM으로 제거하거나 세포 밖 칼슘을 고갈시켰을 때도 활성이 약해졌다. MYDGF가 세포로 유입된 뒤 칼슘 의존 신호를 작동시키는 경로가 필요하다는 뜻이다. MYDGF 과발현은 Akt의 Ser473 인산화도 늘렸고, Akt 억제제 MK2206은 이를 막았다.
생체 효과는 내측 반월상연골 불안정화(DMM) 수술로 관절염을 유도한 생쥐에서 평가했다. 모두 22마리를 분석한 실험에서 MYDGF 결손군은 수술 8주 뒤 야생형보다 연골 침식과 프로테오글리칸 소실이 심했고, 국제골관절염연구학회(OARSI) 조직학 점수도 높았다. 반대로 MYDGF 발현 아데노연관바이러스(AAV-MYDGF)를 무릎 관절강에 투여하자 대조 AAV-GFP군보다 연골 표면과 프로테오글리칸이 더 잘 보존됐다. 골극과 연골하골 경화도 줄었지만, 치료 실험의 표본은 군당 3마리에 그쳤다. Advanced Biotechnology 논문
의미와 전망
전사체 분석에서는 MYDGF 결핍 연골세포의 Col2a1과 Aggrecan 등 기질 관련 유전자와 PI3K-Akt 신호가 낮아지고 면역·염증 경로가 활성화됐다. 연구진은 MYDGF가 텔로머레이스와 Akt 생존 신호를 함께 지지해 연골세포의 합성 능력과 스트레스 대응력을 유지한다고 해석했다. 단순한 기질 분해 억제를 넘어, 연골세포 상태를 상위 단계에서 조절할 후보가 제시된 셈이다.
다만 MYDGF가 생체에서 실제 텔로미어를 연장했는지는 측정되지 않았으며, 텔로머레이스 활성 증가가 연골 보호의 직접 원인이라는 인과관계도 입증 전이다. MYDGF를 인식하는 수용체와 칼슘 신호·PI3K-Akt 경로의 선후 관계 역시 남은 과제다. 장기간 텔로머레이스를 자극할 때 비정상 세포 증식이나 종양 위험이 커지는지도 살펴야 한다. 사람의 일차 연골세포와 대동물 관절염 모델에서 효능, 투여량, 지속성을 검증해야 임상 가능성을 판단할 수 있다.
Osteoarthritis (OA) involves progressive cartilage breakdown. This is driven by impaired chondrocyte function and an imbalance in the extracellular matrix homeostasis. However, the key upstream regulators that maintain healthy chondrocytes are still not fully known. Here, we report that myeloid-derived growth factor (MYDGF) is a novel regulator of telomerase activity and is critical for cartilage health. Using a genome-wide CRISPR-Cas9 screen with a TERT reporter system, MYDGF was identified as a strong positive regulator of telomerase. Functional studies confirmed that MYDGF positively regulates TERT expression and telomerase activity in both HeLa and ATDC5 cells. In a mouse surgical destabilization of the medial meniscus (DMM) OA model, MYDGF knockout (KO) mice exhibited more severe cartilage damage. Conversely, delivering MYDGF into the knee joint using AAV virus partially alleviated cartilage injury. Transcriptome profiling revealed that MYDGF-deficient chondrocytes exhibit downregulated key pathways involved in matrix building and upregulated inflammatory signals, indicating a shift in cell state. In summary, our work establishes MYDGF as a key upstream factor for both telomerase and cartilage matrix homeostasis remodeling. It connects telomerase function to chondrocyte health. These findings also highlight MYDGF as a promising new target for treating osteoarthritis.
임상 개발에서는 MYDGF 단백질이나 유전자 전달체를 관절강에 국소 투여해, 초기·중기 관절염 환자의 연골세포 기능 저하를 늦추는 전략을 구상할 수 있다. 전신 노출을 줄이면서 기존 진통제나 항염증제와 병용하는 방식도 가능하다. 산업계에는 MYDGF 수용체 작용제, 세포내이입 촉진 제형, 하위 신호를 모방하는 저분자 약물이라는 여러 개발 경로가 열린다.
실용화에 앞서 사람 연골에서의 재현성, 반복 투여 면역반응, AAV의 장기 발현 조절과 종양 안전성을 확인해야 한다. 관절액 MYDGF나 TERT 활성도가 치료 반응을 예측하는 바이오마커가 될지도 전향적 환자 연구에서 검증할 사안이다.