배경

알츠하이머병 치료제 개발은 오랫동안 뇌 속 아밀로이드 베타(amyloid-β, Aβ)를 직접 표적하는 방식에 집중해 왔다. 말초 면역계를 일시적으로 활성화하는 항체 후보물질 IBC-Ab002는 초기 알츠하이머병 환자 대상 임상 1b상에서 전반적으로 양호한 내약성을 보였다. 약물 관련 중대한 이상사건은 없었지만 면역 관련 이상사건은 보고됐으며, 인지 기능 개선 효과를 입증한 시험은 아니다.

미칼 슈왈츠 연구진은 말초 면역계가 뇌 건강 유지와 손상 복구에 관여한다는 전임상 연구를 바탕으로 이 전략을 개발했다. IBC-Ab002는 면역세포의 활성을 억제하는 프로그램된 세포사멸 리간드 1(programmed death-ligand 1, PD-L1)을 표적한다. 동물모델에서는 이 경로의 일시적 차단이 단핵구 유래 대식세포 등의 뇌 유입과 신경염증 감소에 연결됐다. 다만 사람에서도 같은 뇌 내 과정이 일어나는지는 이번 시험에서 직접 입증되지 않았다.

핵심 발견

네이처 메디신(Nature Medicine)에 발표된 이번 무작위 이중맹검 위약 대조 시험은 영국, 이스라엘, 네덜란드의 11개 기관에서 진행됐다. 참여한 초기 증상성 알츠하이머병 환자 40명은 경도인지장애 또는 경도 치매 단계였으며, 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF) 생체지표로 아밀로이드와 타우 양성이 확인됐다. 연구진은 1, 3, 6, 15, 30 mg/kg의 다섯 용량군마다 실약 6명과 위약 2명을 배정했다.

투여 계획은 12주 간격의 정맥 주입 네 차례와 약 48주의 관찰이었다. 두 명이 연구를 조기 중단했고, 관찰을 마친 38명 중에서도 두 명은 발진 또는 간효소 상승으로 예정된 네 차례 투여를 모두 받지 못했다.

약물 관련 중대한 이상사건이나 아밀로이드 관련 영상 이상(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA)은 관찰되지 않았다. 그러나 면역 관련 이상사건은 실약군 30명 중 10명, 위약군 10명 중 1명에서 보고됐다. 실약군에서는 무증상 3등급 간효소 상승 한 건이 발생해 투약을 중단했으며 이후 자연 회복됐다. 갑상선기능저하증 한 건에는 갑상선호르몬 대체요법이 지속됐다. 이상사건으로 투약을 중단한 실약군 참여자는 총 세 명이었다. 약물 관련 중대한 이상사건이 없었다는 결과와 중증도 3등급의 면역 관련 이상사건 발생은 구별해야 한다.

IBC-Ab002는 세포독성을 유발하는 Fc 효과기 기능을 억제하고, 신생아 Fc 수용체(neonatal Fc receptor, FcRn) 결합을 줄여 체내에서 빨리 제거되도록 설계됐다. 측정된 평균 반감기는 약 4일이었다. 말초 혈액의 활성화 T세포 증가는 투여 약 7일 뒤 정점에 이르렀고 다음 투여 전에는 기저 수준에 가까워졌다. 짧은 노출과 일시적 면역 활성화라는 설계 취지는 뒷받침됐지만, 이것만으로 면역 부작용 예방을 입증한 것은 아니다.

48주 CSF 탐색 분석에서는 최고용량군의 뉴로그라닌(neurogranin), 총 타우, 인산화 타우 181이 통합 위약군보다 감소하는 방향을 보였다. 이 비교는 선택 사항이었던 종료 시점 요추천자에 참여한 최고용량군 5명과 통합 위약군 6명의 자료에 근거한다. 해당 비교에서 통계적 유의성은 확인되지 않았으며, 혈장 생체지표에서도 검출 가능한 효과가 없었다.

의미와 전망

이번 연구는 말초 면역계를 간헐적으로 자극하는 치료 전략의 후속 임상 개발을 뒷받침한다. 사람에서 짧은 항체 노출과 일시적 말초 면역 반응을 확인했다는 의미가 있다. 반면 CSF 변화는 뇌 내 변화의 간접 지표이므로 뇌 염증 감소나 대식세포의 뇌 유입을 직접 보여주는 증거로 해석해서는 안 된다.

임상 1b상은 환자 규모가 작고 안전성 평가를 중심으로 설계됐다. 인지 기능 저하를 실제로 늦추는지, 기존 치료보다 안전한지는 알 수 없다. 선택적 CSF 채취에 따른 작은 분석집단과 다중비교 보정 없는 탐색 분석도 한계다. 연구진은 후속 2상에서 충분한 통계적 검정력을 갖춘 인지 평가를 계획하고 있다고 밝혔다. 논문 원문에서 시험 설계와 결과를 확인할 수 있다.