배경

수십 년 동안 이어진 전장 유전체 연관 분석(Genome-Wide Association Study, GWAS)은 질환 발생 위험을 높이는 수많은 유전 변이를 발굴해 냈다. 그렇지만 발견된 변이의 90% 이상은 단백질 아미노산을 직접 지정하지 않는 비부호화(non-coding) DNA 영역에 몰려 있다. 이들 변이가 어떤 분자 경로를 거쳐 실제 질환으로 이어지는지 해석하기란 여간 까다로운 일이 아니었다. 비부호화 영역 변이는 주로 주변 유전자의 발현량을 미세하게 조율하는 스위치 역할을 맡기 때문이다.

유전자 발현 양적 형질 유전자좌(expression Quantitative Trait Loci, eQTL) 분석은 이러한 조절 스위치를 찾는 핵심 방법론으로 자리 잡았다. 과거 연구들은 대부분 수만 개의 세포가 뒤섞인 대량 조직(bulk tissue)을 통째로 갈아 분석하는 방식을 취했다. 혈액처럼 수많은 면역 세포가 얽혀 있는 조직에서는 치명적인 한계가 드러난다. 혈액 속 희귀 세포에서 일어나는 유의미한 발현 변화가 다수를 차지하는 다른 세포의 신호에 묻혀 사라졌기 때문이다.

동일한 유전 변이라 하더라도 세포 종류에 따라 정반대의 기능을 수행하거나 특정 면역 세포에서만 발현을 조절하는 사례가 흔하다. 종전의 대량 분석 방식으로는 이 같은 세포 유형별 특이성을 분리해 낼 수 없었다. 환자 개개인의 유전적 차이가 면역계의 어느 지점에서 파동을 일으키는지 이해하려면 단일세포 해상도의 대규모 분석이 반드시 뒤따라야 했다.

핵심 발견

호주 가반 의학연구소(Garvan Institute of Medical Research)와 머독 어린이 연구소(Murdoch Children's Research Institute)가 이끈 국제 연구진은 'TenK10K' 프로젝트 1단계 성과를 국제학술지 네이처(Nature)에 공개했다. 기증자 1,967명의 말초혈액 단핵세포(Peripheral Blood Mononuclear Cell, PBMC)에서 500만 개가 넘는 개별 세포를 분리해 전장 유전체와 단일세포 전사체를 정밀하게 프로파일링한 결과다.

단일세포 RNA 시퀀싱(Single-cell RNA Sequencing, scRNA-seq) 기술을 접목해 혈액 내 면역 세포를 28개 세부 아형으로 분류한 뒤 유전 변이와 유전자 발현 사이의 상관관계를 면밀히 계산했다. 이 과정에서 16가지 복합 면역 질환과 44가지 혈액학적 표현형에 얽힌 위험 유전자좌를 세포 수준에서 매핑하는 성과를 거두었다. 특정 세포 아형에 귀속된 질환 후보 유전자만 1,500여 개에 이른다.

주목할 성과는 질환 관련 유전 변이의 효과가 특정 면역 세포의 분화 단계나 활성화 상태에서만 배타적으로 관찰된다는 사실을 입증한 대목이다. 류마티스 관절염이나 전신 홍반성 루푸스 위험을 높이는 변이는 전체 림프구가 아니라 조력 T세포의 특정 미세 아형에서만 유전자 발현을 선택적으로 교란했다. 과거 대량 조직 분석에서는 통계적 잡음으로 치부되었던 희미한 신호들이 단일세포 해상도에 도달하자 명확한 생체 경로로 탈바꿈했다. 미세 면역 세포의 조절 이상이 질병 감수성을 결정짓는 분자적 기제임을 여실히 보여준다.

의미와 전망

이번에 완성된 단일세포 eQTL 지도는 유전체 정보와 실제 발병 기전 사이의 간극을 좁히는 튼튼한 교두보가 된다. 복합 유전 질환의 위험 인자가 신체 내 어떤 세포 부품을 고장 내는지 정확한 좌표를 제공하기 때문이다. 신약 연구에서는 질병을 일으키는 세포 아형만을 골라 공격하는 표적 탐색이 한결 수월해질 것으로 평가받는다. 전신 면역을 무차별 억제해 감염 위험을 키우던 기존 면역 치료제의 부작용을 줄이는 길이 열린 셈이다.

다만 넘어야 할 산도 뚜렷하다. 이번 데이터는 주로 건강한 사람의 혈액 세포를 대상으로 수집되었기에 질병이 진행 중인 만성 염증 조직 내 세포 상태를 완벽히 대변하기에는 한계가 따른다. 약 2천 명의 표본은 이전 단일세포 연구에 비하면 비약적인 진전이지만 희귀 변이의 영향력을 모두 포착하기에는 통계적 검정력이 아직 아쉽다. 다양한 인종 집단으로 코호트를 넓히고 조직 내 세포 위치 정보를 함께 읽어내는 공간 전사체 기술과의 결합이 향후 완성도를 좌우할 관건이다.