preS1–HBsAg 융합 mRNA 백신, 만성 B형 간염 마우스 모델서 면역반응 강화·바이러스 억제
배경: 만성 감염에서 약해진 면역반응을 되살리는 항원 조합
preS1과 B형 간염 표면항원(HBsAg)을 융합한 메신저 RNA(mRNA) 백신이 만성 B형 간염 마우스 모델에서 바이러스 지표를 낮추고 T 세포와 항체 반응을 함께 유도했다. Nature Communications에 발표된 전임상 연구다. 사람의 치료 효과나 바이러스 저장소 제거까지 입증한 것은 아니다.
HBsAg 기반 예방 백신은 신규 감염을 막지만 만성 감염을 치료하는 데는 한계가 있다. 지속적인 항원 노출에 따른 면역관용과 T 세포 기능 저하가 치료 백신의 반응을 제한하기 때문이다. 연구진은 HBsAg의 항체 유도 역할을 유지하면서 다른 항원을 결합해 면역반응을 강화할 조합을 찾았다.
핵심 발견: 항원별 역할과 추가 자극 뒤의 혈청전환
연구진은 S-HBsAg 단독과 preS1·HBxAg·HBcAg를 각각 S-HBsAg에 융합한 네 mRNA 구성체를 비교했다. preS1 융합체에는 preS2 영역을 넣지 않았다. 각 mRNA는 지질나노입자(LNP)에 담아 투여했다.
실험에는 아데노연관바이러스(AAV) 벡터로 B형 간염 바이러스(HBV) 유전체를 전달한 수컷 마우스를 사용했다. 전달한 HBV 유전체는 유전형 D·혈청형 ayw에 해당한다. 벡터 주입 4주 뒤부터 주 1회씩 총 3회 접종했으며, HBsAg 단독군은 회당 mRNA 10 μg, 다른 구성체는 이에 해당하는 등몰량을 투여받았다. 주요 바이러스 지표 비교는 군당 5마리였다.
preS1–HBsAg군은 시험한 후보 중 혈청·간내 HBV DNA와 간내 바이러스 항원 감소에서 우수한 결과를 보였다. 벡터 주입 13주 시점에는 간내 HBV RNA도 감소했다. 접종 후 재조합 HBsAg와 불완전 프로인트 보강제로 추가 자극한 실험에서는 5마리 중 4마리, 즉 80%에서 항-HBsAg 항체 혈청전환이 관찰됐다. 이 비율은 추가 자극 조건의 결과이며 환자 치유율을 뜻하지 않는다.
preS1 단독도 여러 바이러스 지표를 낮췄지만 항-HBsAg 항체는 검출되지 않았다. 융합 백신은 preS1 단독보다 preS1 특이적 CD8⁺ T 세포 반응을 강화하면서 항체 반응도 유도했다. 이는 preS1이 항바이러스 T 세포 반응을 주도하고 HBsAg가 항체 유도와 면역 보강에 기여한다는 해석을 뒷받침한다.
모델 항원을 이용한 기전 실험에서는 HBsAg 결합이 항원제시세포(APC)의 활성화와 항원제시를 높였다. 대식세포 실험 결과는 mRNA의 직접 흡수와 세포 내 단백질 합성에 따른 내인성 주조직적합성복합체 I형(MHC-I) 항원제시가 주된 경로임을 뒷받침했다. 분비된 항원을 다시 흡수하는 교차제시의 기여는 작았다. 이 보강제 유사 효과는 mRNA 전달·세포 내 발현 조건에서 두드러졌으며, 만성 감염자의 혈중 HBsAg 자체에 같은 기능이 있다는 의미는 아니다.
의미와 전망: 병용 효과와 자연 감염 모델에서 남은 과제
인터페론-α(IFN-α) 병용군에서는 간내 HBV 코어항원(HBcAg) 양성 세포 감소와 일부 T 세포 기억 표현형 개선이 관찰됐다. 다만 백신 단독군과 비교한 혈청 HBsAg·HBV DNA 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 안전성 평가에서는 시험한 용량과 관찰기간에 체중이 안정적이었고 간효소의 지속 상승이나 치료 관련 간 조직 손상은 확인되지 않았다. 사람의 장기 안전성을 판단할 자료는 아니다.
AAV 모델은 HBV 항원을 발현하는 간세포의 면역적 제어를 평가하지만 자연 감염의 진입과 반복 재감염을 충분히 재현하지 못한다. 공유결합 폐쇄 원형 DNA(cccDNA) 저장소의 변화나 제거, 재감염 압력 아래의 효과 지속성도 직접 검증하지 않았다. 단일 유전형의 수컷 마우스 결과를 환자에게 적용하려면 다양한 유전형과 자연 감염을 더 잘 반영하는 모델에서 추가 검증이 뒤따라야 한다.
연구 설계와 결과는 논문 전문에 제시돼 있다.
Therapeutic vaccination for chronic hepatitis B (CHB) remains challenging, as persistent immune tolerance to hepatitis B surface antigen (HBsAg) impedes anti-HBsAg seroconversion. Here we show that screening antigen combinations incorporating HBsAg identifies preS1-HBsAg as the optimal pairing. The resulting dual-antigen mRNA vaccine elicits robust hepatitis B virus (HBV)-specific immune responses in chronic HBV mouse models, leading to near-complete viral genome clearance, marked reduction of multiple HBV antigens, and serological conversion. Mechanistic analyses reveal that preS1 serves as the primary driver of HBV-specific T cell responses, while HBsAg contributes to both anti-HBsAg seroconversion and intrinsic adjuvant activity. Specifically, when delivered in mRNA form, HBsAg promotes antigen-presenting cell (APC) activation, enhances antigen presentation, and amplifies preS1-specific CD8⁺ T cell responses. Furthermore, combining the preS1-HBsAg vaccine with interferon-α (IFN-α) enhances antiviral efficacy and immune memory while maintaining a favorable safety profile. These findings establish preS1-HBsAg mRNA vaccination as a promising and translatable therapeutic strategy for functional cure of CHB.
이번 연구는 치료 백신의 항원 선택에서 T 세포 반응과 항체 반응을 함께 평가할 근거를 제시했다. preS1은 바이러스 특이적 T 세포 반응에, mRNA로 발현한 HBsAg는 항체 유도와 보강제 유사 효과에 기여했다. 후속 개발에서는 이 조합을 다양한 HBV 유전형과 자연 감염·재감염을 더 잘 반영하는 모델에 적용해 항원 감소, 항체 반응, 간 손상과 효과 지속성을 비교할 수 있다. IFN-α 병용도 혈청 바이러스 지표와 간내·면역 지표를 나누어 평가해야 한다. 기억 T 세포 표현형의 변화만으로 장기 재발 방지를 판단할 수는 없다. 이번 결과는 후속 전임상 설계의 근거이며, 환자별 투여량 결정이나 기존 치료 중단을 뒷받침하지 않는다.