변이에 덜 흔들리는 항체를 찾아

광범위 중화항체 Ab401을 암호화한 메신저 RNA(mRNA)를 감염 전에 투여하자, 마우스에서 SARS-CoV-2와 박쥐 유래 사베코바이러스 감염에 따른 체중 감소와 사망을 줄이는 보호효과가 나타났다. PNAS에 발표된 이번 연구는 항체 후보 발굴과 구조 분석에 이어, 항체 단백질 대신 유전정보를 전달하는 방식의 가능성을 시험한 전임상 연구다.

SARS-CoV-2의 항원 변이는 기존 항체가 인식하던 부위를 바꿔 중화 활성을 떨어뜨릴 수 있다. 연구진은 여러 사베코바이러스에서 비교적 잘 보존된 스파이크 부위를 겨냥했다. 백신 반응이 충분하지 않을 수 있는 면역저하자를 위한 예방 수단과 향후 동물 유래 바이러스의 사람 감염에 대비할 후보를 찾으려는 목적이다.

연구팀은 감염 후 백신을 접종한 참여자 1명의 시기별 검체에서 수용체 결합 도메인(RBD)을 표적으로 삼는 광범위 중화항체 20개 계통을 분리했다. 이 가운데 가장 넓은 중화 범위를 보인 항체 5종은 XBB.1.5와 JN.1을 포함한 SARS-CoV-2 변이 및 다른 사베코바이러스로 구성된 18종 슈도바이러스 패널 모두를 중화했다. 시험한 패널에서 얻은 결과이므로 모든 사베코바이러스에 효과가 있다는 뜻은 아니다.

감염 이틀 전 투여한 Ab401의 보호효과

Ab401과 RBD 복합체의 2.6 Å 해상도 결정구조에서는 항체가 보존된 클래스 1/4 부위를 인식하는 모습이 확인됐다. 항체 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRH3) 고리가 RBD와 수소결합을 형성하며 결합하는 양상은 여러 사베코바이러스를 인식하는 구조적 근거를 제공한다.

동물실험에는 사람의 안지오텐신 전환효소 2(ACE2)를 발현하는 K18-hACE2 마우스를 사용했다. 연구진은 Ab401 단백질 20 mg/kg 또는 항체의 중쇄·경쇄를 암호화한 mRNA를 지질 나노입자(LNP)에 담아 마우스당 30 μg씩 안와뒤 경로로 투여했다. 대조군에는 빈 LNP를 투여했으며, 각 처치·바이러스 조합의 표본수는 6마리였다. 이틀 뒤 SARS-CoV-2_WA1 또는 박쥐 유래 BANAL-236을 각각 100만 플라크 형성 단위(PFU)로 비강 감염시켰다.

감염 직전 혈청 Ab401 농도 중앙값은 단백질군 92 μg/mL, mRNA군 18 μg/mL였다. 혈장 중화역가도 mRNA군에서 더 낮았다. 따라서 mRNA 전달이 단백질 투여보다 강력했다고 해석할 근거는 없다. WA1 감염 후 10일까지 단백질군은 6마리 모두, mRNA군은 5마리가 생존했다. 두 항체군은 감염 전 체중을 유지한 반면, 대조군은 모두 9일 이내 사망했다.

BANAL-236 감염에서는 두 항체군 모두 체중을 유지하며 생존했다. 이 바이러스는 해당 모델에서 WA1보다 병원성이 낮았고, 대조군에서는 상당한 체중 감소가 나타났으나 사망은 1마리였다. 두 감염 조건의 치명도를 같게 볼 수 없는 이유다.

사람 적용까지 남은 발현과 지속성 검증

이번 결과는 mRNA-LNP가 광범위 중화항체를 전달하는 대안이 될 수 있음을 보여준다. 항체 서열을 바꿔 후보를 갱신할 수 있다는 개발상 장점도 기대된다. 다만 이 실험은 제조비 절감률이나 보관·유통상의 이점을 정량적으로 검증하지 않았다.

보호효과를 확인한 범위는 감염 전 투여와 감염 후 10일 관찰 조건이다. 감염 후 치료효과, 장기 보호, 사람의 안전성과 예방효과는 별도 검증 대상이다. 연구진은 mRNA 항체 전달을 영장류와 사람으로 옮길 때 낮은 발현량이 걸림돌이었다고 설명했다. 항체 발굴 역시 참여자 1명에서 출발했으므로 같은 반응을 다양한 사람에게 유도할 수 있는지는 후속 연구가 가려야 한다.

연구 설계와 결과는 PNAS 논문과 제공된 공개 원문에 담겨 있다.