배경

키메라 항원 수용체 T세포(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T) 치료제는 재발성·불응성 B세포 림프종 환자에게 장기 생존의 길을 열어주었다. 기존 항암화학요법에 반응하지 않던 말기 환자 다수가 완전 관해에 도달하는 치료 성적을 기록했다. 이러한 임상적 성취 이면에는 예상치 못한 장기 혈액 독성이라는 그늘이 존재했다. 다수 환자가 치료 후 수개월이 지나도 호중구감소증이나 혈소판감소증 같은 심각한 혈구감소증에서 벗어나지 못했기 때문이다.

이러한 혈액학적 합병증은 잦은 감염과 출혈을 유발해 환자의 생명을 위협한다. 종양 반응이 양호함에도 면역 체계가 정상으로 회복되지 못하거나, 드물게 골수형성이상증후군이나 급성골수성백혈병 같은 2차 골수계 악성종양으로 이어지는 사례도 잇달아 보고됐다. 학계는 그동안 전처치 항암요법에 따른 골수 손상이나 사이토카인 분비 증후군(cytokine release syndrome, CRS) 같은 급성 전신 염증 반응을 원인으로 지목해 왔다. 하지만 급성기 염증이 가라앉은 뒤에도 혈액 독성이 왜 지속되는지, 어떤 환자에게서 치료 관련 2차 혈액암이 발생하는지는 명확히 규명되지 못한 상태였다.

핵심 발견

네이처 제네틱스(Nature Genetics)에 실린 이번 연구는 림프종 환자들의 골수 미세환경과 유전체 변이를 추적해 장기 독성의 근원을 밝혔다. 연구진은 CD19 표적 CAR-T 치료를 받은 환자 코호트를 대상으로 단일세포 전사체 분석과 표적 유전자 심층 염기서열 분석을 병행했다. 그 결과 골수 내에 잠복해 있던 특정 체세포 돌연변이 조혈 줄기세포가 비정상적으로 불어나는 클론성 조혈증(clonal hematopoiesis, CH) 현상을 포착했다.

만성 염증으로 변질된 골수 미세환경이 변이 클론 증식의 핵심 촉매로 작용했다. CAR-T 투여 후 골수 내에 인터페론 감마(IFN-γ)와 종양괴사인자(TNF)를 비롯한 염증성 신호전달 물질이 장기간 높은 농도로 유지됐다. 이 가혹한 환경에서 정상 조혈모세포는 분화가 억제되거나 사멸한 반면, DNMT3A, TET2, ASXL1, TP53 등에 돌연변이를 지닌 클론은 염증 스트레스를 회피하며 골수 공간을 장악했다.

골수 내 변이 클론의 비율이 급격히 증가한 환자군에서는 정상 조혈 과정이 심각하게 지체됐다. 혈구 생성을 담당하는 전구세포 수가 정상치의 20% 미만으로 억제되면서 3등급 이상의 장기 혈구감소증이 치료 후 90일 이상 이어졌다. T세포와 B세포의 분화 경로 역시 교란되어 면역 기능 재건이 뚜렷하게 지연되는 양상을 나타냈다. 추적 관찰 기간 중 2차성 골수계 악성종양이 발병한 환자 전원에서 치료 전 이미 미세하게 존재하던 TP53 또는 PPM1D 변이 클론이 골수 환경의 염증 압박을 틈타 기하급수적으로 팽창했음이 확인됐다.

의미와 전망

이번 연구는 CAR-T 투여 후 나타나는 만성 혈액 독성을 단순한 치료 후유증이 아닌, 염증 유도형 조혈 클론 진화의 결과로 재정의했다. 환자 체내에 주입된 유전자 조작 세포가 암을 공격하는 동안, 골수에서는 체세포 변이 클론이 선택적으로 번식하는 역설적 환경이 조성됨을 입증한 성과다. 향후 세포 치료제 설계 시 종양 살상력뿐 아니라 정상 조혈계에 미치는 만성 염증 유발 경로까지 고려해야 함을 보여준다.

실제 임상 적용까지는 극복해야 할 과제가 남아있다. 환자마다 기저 면역 상태와 보유한 변이 클론의 종류가 다양해 일률적인 지표를 적용하기 어렵다. 골수 내 염증 신호를 억제하는 약제를 병용할 때 자칫 치료제의 항암 효능까지 약화시킬 위험도 배제할 수 없다. 염증을 선택적으로 조절해 변이 클론의 팽창만 억제하는 정밀 표적 전략과 대규모 다기관 임상 코호트를 바탕으로 한 유효성 검증 연구가 뒤따라야 한다.