배경

현대 유전체학은 서구 인구집단 데이터에 심각하게 편중되어 있다. 전장유전체 연관분석(GWAS)과 발현양적형질유전자좌(eQTL) 연구 대다수가 유럽계 혈통을 기반으로 축적된 탓이다. 이러한 인구집단 불균형은 비유럽계 환자에게 유전체 의학의 혜택이 고르게 도달하지 못하는 원인으로 지목되어 왔다.

중동 인구집단은 인류 이동과 정주 역사에서 중요한 지리적 결절점에 위치하며, 오랜 세월 독특한 유전적 부동과 혼혈, 높은 동족혼 비율을 겪었다. 유전체 구조와 연관불평형(LD) 양상이 유럽계와 뚜렷하게 구별되는 배경이다. 그럼에도 이들의 조직별 전사체 조절 기전을 대규모로 규명한 자원은 사실상 부재했다. 유럽계 중심 데이터로 중동계 환자의 질환 위험도를 추정하거나 비코딩 변이의 기능을 해석할 때 예측 정확도가 크게 떨어질 수밖에 없던 이유다. 중동 고유의 유전체와 전사체 프로파일을 통합한 고해상도 조절 지도가 절실했던 시점이다.

핵심 발견

연구진은 중동 대규모 바이오뱅크 참여자 수천 명의 전장유전체 염기서열(WGS)과 전혈 RNA 염기서열 데이터를 연계 분석했다. 이를 바탕으로 전사체 수준의 유전적 조절 효과를 집대성한 전사체 지도를 완성했다.

분석 결과, 연구진은 표적 유전자 인근에 위치한 cis-eQTL 수백만 개와 멀리 떨어진 염색체 영역에 작용하는 trans-eQTL 수만 개를 정밀 동정했다. 이 가운데 약 20%에 달하는 조절 변이는 유럽계 중심의 기존 대형 코호트에서는 검출되지 않거나 대립유전자 빈도가 극히 낮았던 중동 특이적 변이로 확인됐다. 대립유전자 빈도 차이뿐 아니라 유전자 발현을 통어하는 조절 방향과 결합 친화도에서도 뚜렷한 집단 차이가 관찰됐다.

연구팀은 이어 중동 집단에서 유병률이 높은 제2형 당뇨병, 심혈관 질환, 특정 자가면역 질환의 GWAS 데이터와 발현 연관 신호를 병합(Colocalization) 분석했다. 그 결과 이전 연구에서 기능 불명으로 분류됐던 수십 개의 비코딩 위험 변이가 실제 어떤 면역 및 대사 유전자의 발현을 증감시키는지 명확히 밝혀졌다. 특히 인슐린 신호전달과 지질 대사에 관여하는 특정 전사인자 결합 부위 변이가 중동 인구집단에서 질환 민감성을 조절하는 핵심 스위치 역할을 한다는 사실이 구체적 발현 수치 비교로 증명됐다.

의미와 전망

이번 연구는 정밀의학의 사각지대였던 중동 인구집단을 포괄하는 기능 유전체학 참조 기준을 마련했다는 점에서 의미가 깊다. 그동안 다인종을 아우르는 다유전자 위험점수(PRS) 모델이 유럽계 이외 인종에서 현저히 낮은 예측도를 보였던 기술적 장벽을 해소할 결정적 자원이 확보된 셈이다. 나아가 특정 인구집단에 편중된 신약 타깃 발굴 파이프라인의 시야를 넓히는 전환점이 될 것으로 평가받는다.

다만 전혈 단일 조직을 중심으로 전사체 분석이 진행되었다는 점은 분명한 한계다. 질환 병태생리가 일어나는 췌장 베타세포나 간, 지방 조직 등 대사 핵심 기관의 조직 특이적 eQTL 신호까지 모두 대변하기는 어렵기 때문이다. 후속 연구에서는 단일세포 전사체 분석(scRNA-seq)을 병행해 세포 분획별 세부 메커니즘을 밝히고, 코호트 규모를 소수 민족 집단까지 확장하는 작업이 뒤따라야 할 것이다.