빠르고 국소적인 단백질 합성을 조절하는 RNA 표지

메신저 RNA(mRNA)의 N6-메틸아데노신(m6A) 변형과 이를 인식하는 단백질 YTHDF1이 마우스 선조체의 운동학습과 약물 유발 감작에 관여한다는 연구가 PNAS에 실렸다. 같은 유전자를 제거해도 도파민 D1 수용체 발현 뉴런과 D2 수용체 발현 뉴런에서 행동 변화의 방향이 달랐다는 결과다. 정상 학습과 부적응적 반응을 이해하려면 표적 세포를 구분해야 한다.

학습을 장기적으로 유지하려면 새로운 단백질 합성이 필요하다. 그러나 핵에서 유전자 전사를 조절하는 방식만으로는 수많은 시냅스에서 일어나는 빠르고 국소적인 변화에 대응하기 어렵다는 문제가 있다. mRNA를 단백질로 읽어내는 번역 과정의 조절이 주목받는 이유다. 연구진은 운동학습과 행동 선택에 관여하는 선조체에서 m6A 형성에 관여하는 Mettl14 또는 m6A 판독 단백질을 만드는 Ythdf1을 세포 유형별로 제거했다.

D1·D2 뉴런에서 갈린 학습과 감작 반응

연구진은 조건부 유전자 결손 마우스와 같은 배에서 태어난 대조군을 비교했다. 회전봉에서 떨어질 때까지의 시간을 재는 로타로드 과제로 운동학습을 평가했으며, 행동 중 신경활동은 칼슘 신호를 광섬유로 기록하는 방식으로 살폈다.

D1 뉴런에서 Ythdf1을 제거한 마우스는 로타로드 운동학습이 저해됐지만, D2 뉴런에서 제거한 마우스는 이 과제에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 비교에 포함된 표본은 유전자형당 각각 7마리와 6마리다. Mettl14 결손 실험에서도 D1 뉴런의 결손은 운동학습과 학습에 따른 신경활동 변화를 저해했다.

약물 반응은 세포 유형에 따라 반대로 움직였다. 코카인을 반복 투여했을 때 D1 뉴런의 Ythdf1 결손은 급성 운동 반응과 감작을 줄인 반면, D2 뉴런의 결손은 두 반응을 높였다. 감작은 반복 노출 뒤 약물 반응이 커지는 현상을 뜻한다. D2 뉴런의 결손은 항정신병약 할로페리돌이 유발하는 강직증의 급성 반응과 감작도 감소시켰다. 두 약물 실험은 각각 중독 관련 반응과 항정신병약 유발 파킨슨증을 연구하는 동물모델에 해당한다.

분자 수준에서는 자극에 반응하는 단백질 합성이 핵심이었다. 연구진은 전신적으로 Ythdf1이 결손된 마우스에서 선조체 뉴런을 배양하고, 새 단백질에 들어가는 메티오닌 유사체인 L-호모프로파르길글리신(HPG)을 표지해 합성량을 측정했다. 결손 뉴런은 기저 합성량이 오히려 높았지만, D1 수용체 작용제 SKF-81297을 처리한 뒤 추가 증가를 보이지 않았다. 같은 자극에 야생형 뉴런에서는 합성이 증가했으므로, YTHDF1의 역할을 단백질 생산을 일률적으로 높이는 작용만으로 설명하기는 어렵다.

치료 표적 가능성과 세포 선택성의 과제

교차결합·면역침강 후 염기서열 분석(CLIP-seq)에서는 코카인 투여 뒤 YTHDF1에 결합한 RNA 표적 수가 늘었다. 다만 결합 능력 변화, m6A 변형 증가, 표적 RNA 발현 변화 중 무엇이 이를 이끌었는지는 미확정이다. Mettl14와 Ythdf1 결손의 행동 결과가 유사하다는 사실은 성체 마우스 선조체에서 YTHDF1이 m6A 작용을 매개하는 주요 인자라는 해석을 뒷받침한다.

이 연구가 사람의 기억력 개선이나 질환 치료 효과를 입증한 것은 아니다. 세포 유형별 유전자 결손을 인간 치료에 그대로 적용할 수 없고, 조건부 결손 실험의 이형접합 대조군도 완전한 야생형과 같지 않다는 한계가 있다. 정상 운동학습의 손상과 D2 결손에서 증가한 코카인 감작을 함께 고려하면, 전반적인 YTHDF1 억제의 치료 이익을 일반화하기 어렵다. 행동 중 시냅스별 국소 번역을 직접 확인하는 일도 후속 과제로 남았다.

연구의 방법과 결과는 Europe PMC에 제공된 논문 본문에서 확인할 수 있다.