배경

비알코올성 지방간질환(NAFLD)은 단순 지방 축적에서 출발해 염증이 동반되는 지방간염, 간섬유화, 나아가 간경변증과 간세포암(HCC)으로 악화하는 만성 대사 질환이다. 세계 인구의 25% 이상이 겪는 흔한 질환이지만, 개체 간 질환 진행 속도와 중증도의 편차가 매우 크다. 같은 양의 알코올을 섭취하거나 유사한 식습관을 유지하더라도 어떤 이는 단순 지방간에 머무는 반면, 다른 환자는 급격히 악화되어 악성 종양에 이른다.

임상 현장에서는 이러한 편차를 설명할 분자 유전학적 단서를 찾으려 노력해 왔다. 과거 연구들 역시 PNPLA3, TM6SF2 등 간 지방 축적에 관여하는 대표 유전자를 보고한 바 있다. 그러나 이들 몇 가지 변이만으로는 인구 집단 전체의 복잡한 표현형 차이를 설명하기 어려웠다. 기존 코호트 연구는 표본 크기가 수천 명 수준에 머물렀고, 간 생검이나 초음파 등 간 지방량을 정량화하는 측정 방식의 오차로 미세한 유전적 신호를 포착하는 데 한계를 드러냈다.

간세포 내 중성지방(triglyceride) 침착은 질환 진행의 첫 번째 방아쇠다. 정밀한 대규모 영상 기법으로 측정한 중성지방 수치를 유전체 정보와 연계해 질환 이환율을 정량화할 수 있는 고해상도 유전 지도가 절실했던 이유다.

핵심 발견

영국 바이오뱅크(UK Biobank) 참여자 7만 1,488명의 복부 자기공명영상(MRI) 기반 양자밀도 지방분율(PDFF) 데이터와 유전체 염기서열을 전장 유전체 연관성 분석(GWAS) 기법으로 대조했다. 정밀 영상 측정치 덕분에 간 조직 손상 없이도 간 내 중성지방 함량을 정량화할 수 있었다.

분석 결과, 간 중성지방 축적과 독립적으로 연관된 유전체 유전자좌(loci) 60곳이 확인됐다. 이 가운데 30여 곳은 기존 간 질환 연구에서 포착되지 않았던 새로운 신호다. 연구진은 발굴된 변이들을 바탕으로 지질 대사, 인슐린 신호 전달, 세포 내 지질 방울 형성 경로에 관여하는 핵심 조절 경로를 복원해 냈다.

연구팀은 발굴한 60개 독립 변이의 효과 크기를 가중치로 환산해 개인별 다유전자 위험 점수(PGS)를 구축했다. 이 점수는 단순 간 지방량의 예측 지표에 머무르지 않았다. 독립된 대규모 전자의무기록 추적 데이터와 연계하자, 상위 10%의 고위험 PGS를 지닌 대상군은 하위 10% 대비 간경변증 발병 위험이 3배 이상, 간세포암 발생 위험은 2.5배 이상 높게 나타났다. 간 실질의 지방 축적이 장기적인 악성 질환으로 이어지는 유전적 궤적이 수치로 검증된 셈이다.

의미와 전망

이번 연구는 단일 유전자 중심이던 간 대사 질환 연구를 다유전자 축적 모형으로 확장했다. 발굴된 60개 변이는 지질 합성 경로뿐 아니라 간 성상세포 활성화와 염증 미세환경 조성에 관여하는 단백질 군을 포함한다. 이는 새로운 치료 표적 발굴을 가속할 토대를 제공한다. 기존에 타깃하기 어려웠던 간 내 지질 축적 기전을 직접 조절하는 RNA 치료제나 저분자 화합물 개발이 활발해질 전망이다.

무증상 상태에서 진행하는 간암 고위험군을 조기에 선별하는 선별 검진 체계에도 큰 변화가 예상된다. 일반적인 간 기능 혈액 수치(AST/ALT)가 정상 범위라 하더라도, 높은 PGS를 가진 개인은 정기적인 정밀 초음파나 MRI 검진 대상자로 우선 배정할 수 있다.

다만 본 연구 대상이 주로 유럽계 인구 집단에 편중되어 있다는 점은 해결해야 할 과제다. 아시아계나 아프리카계 인구는 체질량지수(BMI) 대비 내장 지방 축적률과 간 섬유화 발병 양상이 다르게 나타나는 경향을 보인다. 다민족 코호트를 대상으로 한 후속 검증과 기능 유전체학적 세포 실험이 뒷받침되어야 임상 진료 지침의 보편적 도입이 완성될 것이다.