배경

지난 20여 년간 전장유전체연관분석(GWAS)은 신장이나 지질 수치 등 다양한 복합 형질에 관여하는 유전 변이를 수천 개 이상 발굴했다. 특정 유전 변이와 표현형의 상관관계를 대규모 집단에서 규명하는 표준 방법론으로 자리매김한 성과다. 하지만 정신의학 분야로 시선을 돌리면 상황은 판이하다.

조현병, 양극성 장애, 주요 우울장애처럼 중추신경계(CNS) 관련 질환은 유전율이 매우 높음에도 개별 변이의 영향력이 유독 작았다. 같은 개수의 유의미한 변이가 발견되더라도 뇌 질환 변이의 효과 크기(effect size)는 신체 형질보다 훨씬 미미했다. 통계적 유의성마저 유전체 전반 유의수준(p값 5×10^-8) 언저리에 아슬아슬하게 걸치는 사례가 잦았다.

학계는 이 현상을 주로 임상적 측정 오차 탓으로 돌렸다. 신체 지표와 달리 정신질환은 문진에 의존하므로 진단적 이질성이 개입해 신호가 흐려진다는 가설이었다. 연구 표본을 수십만 명 규모로 늘린 뒤에도 이 격차는 좁혀지지 않았다. 오히려 신체 형질과 뇌 질환 사이의 구조적 차이만 두드러졌다. 단순한 측정 노이즈가 아니라, 인간 뇌가 거쳐온 진화 궤적이 유전체에 새겨진 결과라는 지적이 힘을 얻기 시작했다.

핵심 발견

스탠퍼드대 조너선 프리처드(Jonathan Pritchard) 교수와 컬럼비아대 가이 셀라(Guy Sella) 교수 공동 연구진은 이 난제를 진화유전학 모형으로 풀어냈다. 연구진은 영국 바이오뱅크(UK Biobank)와 정신질환 유전체 컨소시엄(PGC) 데이터를 활용해, CNS 관련 형질과 비신경계 복합 형질의 유효 표본 크기를 일대일로 맞춘 뒤 유전체 구조를 대조했다.

분석 결과는 기존 통념을 뒤엎었다. 뇌 질환에서 나타나는 미약한 변이 효과는 측정 잡음이 아닌, 유전체에 작용한 강력한 진화적 선택압(selective constraint)과 거대한 돌연변이 표적 크기(mutational target size)가 빚어낸 결과였다.

인간의 뇌는 전체 유전자의 과반수를 발현할 만큼 정교한 기관이다. 시냅스 형성과 신경망 발달에 관여하는 조절 서열까지 감안하면, 뇌 기능에 영향을 주는 돌연변이 표적 범위는 게놈 전반으로 분산된다. 표적 크기가 방대하다 보니 특정 유전자에 영향력이 집중되지 못하고 수많은 변이로 잘게 쪼개진다.

여기에 생존과 번식에 직결되는 자연선택이 개입했다. 뇌 기능을 무너뜨리는 고효과 변이는 개체의 적합도(fitness)를 치명적으로 떨어뜨린다. 진화 과정에서 정화 도태(purifying selection)가 작동해 큰 효과를 내는 변이를 집단에서 철저히 솎아낸 셈이다.

살아남아 인구 집단에 흔히 존재하는 변이는 생존에 위협을 주지 않을 만큼 효과가 미약한 것들뿐이다. 집단유전학 모형 적합 결과, CNS 관련 형질은 신체 형질보다 돌연변이 표적 크기가 넓으면서도 변이에 가해지는 음성 선택 강도가 유의하게 높음이 확인됐다.

의미와 전망

이번 연구는 복합 질환의 유전체 구조가 해당 형질이 발현되는 조직의 생물학적 중요성과 진화적 제약에 의해 결정됨을 입증한다. 뇌처럼 생존과 인지 기능에 결정적인 장기일수록 강한 선택압을 받아, 흔한 변이의 효과는 줄어들고 감수성은 게놈 전역으로 흩어지는 범유전자(omnigenic) 모형의 원리가 뒷받침됐다.

연구 설계의 방향 전환도 시급해졌다. 지금까지의 GWAS가 수백만 명을 모아 미세한 공통 변이를 찾는 양적 확장에 매달렸다면, 이제는 희귀 변이(rare variants)와 신규 변이(de novo mutations) 발굴로 중심축을 옮겨야 한다. 정화 도태를 피해 빈도는 낮지만 질환에 실질적 영향을 미치는 고위험 변이를 추적해야 발병 기전의 실마리를 잡을 수 있다.

이를 규명하려면 대규모 전장유전체 염기서열분석(WGS)과 전장엑솜 염기서열분석(WES) 도입을 서둘러야 한다. 분석 대상의 인종적 다양성을 확보하는 일도 남겨진 과제다. 현재 데이터가 유럽계 인구에 편중된 만큼, 다양한 집단에서도 동일한 진화 모델이 성립하는지 확인하는 후속 연구가 요구된다.