겸상적혈구병 유전자치료, 공정 개선 후 3명에서 증상 감소…장기 발현은 과제로
공정 개선 뒤 줄어든 증상과 수혈 부담
중증 겸상적혈구병 성인 4명을 대상으로 한 렌티바이러스 유전자치료 1/2상 시험에서, 세포 채집과 유전자 전달 공정을 개선한 뒤 치료받은 3명은 혈관폐쇄성 위기와 수혈 부담이 줄었다. 그러나 혈관폐쇄성 위기가 사라진 것은 아니며, 치료용 혈색소의 발현도 환자마다 다르게 유지됐다. 이번 연구는 유전자 전달뿐 아니라 장기 생착과 발현 유지가 치료 성과를 좌우하는 과제임을 보여준다.
환자 자신의 세포에 치료 유전자 추가
겸상적혈구병은 HBB 유전자 변이로 생기는 비정상 혈색소 HbS가 산소가 부족한 조건에서 중합하면서 적혈구를 뻣뻣하게 변형시키는 질환이다. 이는 혈관폐쇄와 적혈구 파괴인 용혈을 일으킨다. 자가 유전자치료는 환자 자신의 조혈모세포·전구세포를 사용해 기증자 확보의 제약과 이식편대숙주병 위험을 피하려는 접근이다.
미국 UCLA 단일기관에서 수행한 이번 연구는 비무작위·공개형 시험으로, 25–29세 환자 4명의 이식 후 24개월 결과를 보고했다. 환자들은 치료 전 연간 11–12회의 혈관폐쇄성 위기를 겪었고 정기적인 적혈구 수혈을 받고 있었다. 주요 평가항목은 안전성과 유전자 변형 세포 제품의 제조 가능성이었으며, 유전자 도입 표지, 치료용 혈색소 발현과 임상 결과도 평가했다.
연구팀은 렌티바이러스 벡터로 적혈구의 겸상화를 억제하도록 설계한 βAS3-글로빈 유전자를 세포에 추가했다. 기존 HBB 변이를 직접 교정하는 유전자편집과는 다른 방식이다. 환자들은 부설판 전처리를 받은 뒤 유전자 변형 자가 세포를 주입받았다.
벡터가 남는 것과 유전자가 작동하는 것은 달랐다
첫 환자는 골수에서 채집한 세포와 초기 벡터로 치료받았다. 이식 후 유전자 도입 표지가 낮았고 HbAS3 단백질은 검출되지 않아 임상적 이득이 제한적이었다.
이후에는 채집 전 수혈·적혈구교환술을 도입하고, 플레리악사포르로 동원한 말초혈액에서 세포를 채집했다. 벡터를 더 작은 구조로 바꾸고 유전자 도입 촉진제도 사용했다. 여러 요소를 함께 변경했으므로 각 변경의 기여도는 이 시험만으로 분리할 수 없다.
개선된 공정으로 치료한 3명의 과립구 벡터 복제수(VCN) 최고치는 약 0.5–2.0이었다. VCN은 세포당 벡터 사본 수를 나타내며, 이 범위가 추적기간 내내 유지됐다는 뜻은 아니다. 한 환자는 24개월까지 비교적 안정적인 유전자 표지와 HbAS3 발현을 보였다. 다른 환자는 벡터 표지가 유지돼도 치료 유전자 발현이 크게 감소했고, 나머지 환자는 벡터 표지와 발현이 함께 줄었다. 연구진은 각각 전사 억제, 장기 생착 부족 또는 유전자 변형 세포 소실 가능성을 제시했지만 원인을 확정하지는 않았다.
임상 개선의 범위와 남은 한계
개선 공정 적용 환자 3명의 연간 혈관폐쇄성 위기는 각각 12회에서 3회, 11회에서 1.5회, 12회에서 2회로 줄었다. 초록은 이 중 2명이 수혈 비의존 상태가 됐다고 보고했으나, 그 지속기간은 명시하지 않았다. 전체 4명의 치료 전후 임상 지표 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
4명 모두 구제 이식 없이 조혈 기능을 회복했다. 벡터 관련 중대한 이상반응이나 삽입에 따른 종양 발생은 관찰되지 않았다. 다만 부설판 투여에 부합하는 이상반응이 있었고, 한 환자에게는 3등급 점막염이 발생했다. 소수 환자의 2년 관찰로 장기 안전성을 확정할 수는 없다.
연구는 조기 종료됐으며 이 벡터의 추가 개발은 진행하지 않는다. 연구진은 임상시험에서 더 우수한 효능을 보인 다른 승인 유전자치료제의 이용 가능성을 종료 이유로 설명했다. 이는 이번 시험에서 치료제끼리 직접 비교한 결과는 아니다. 이번 연구는 소규모·비무작위 설계라는 한계 속에서, 세포 제조부터 생착과 발현 유지까지 연결해 최적화해야 한다는 개발상의 교훈을 남겼다.
출처: Blood Advances 논문 원문, PubMed 초록.
Sickle cell disease (SCD) is a monogenic disorder where autologous gene therapy may offer a safer curative alternative to allogeneic transplantation. We report outcomes from a Phase I/II study using the Lenti/G-βAS3-FB lentiviral vector, encoding an anti-sickling β-globin. This trial was registered at ClinicalTrials.gov (NCT02247843). This single-site study treated four adults with severe SCD. The first patient was treated using the original Lenti/βAS3-FB and initial protocol, which resulted in suboptimal clinical response. Subsequent protocol refinements included improved hematopoietic stem and progenitor cell (HSPC) collection using plerixafor-mobilized peripheral blood apheresis with pre-collection erythrocytapheresis, and use of an optimized lentiviral vector with a transduction enhancer. All patients received myeloablative busulfan conditioning followed by infusion of gene-modified autologous HSPCs. Primary endpoints were safety and feasibility; secondary endpoints included gene marking, therapeutic hemoglobin expression, and clinical outcomes. All patients achieved hematopoietic recovery without rescue transplantation. The first patient demonstrated low gene marking (peak vector copy number [VCN] 0.035) and undetectable HbAS3 expression, with minimal clinical benefit. In contrast, the three patients treated with the optimized protocol achieved higher and sustained gene marking (peak granulocyte VCNs ~0.5-2.0) and persistent HbAS3 expression. These patients experienced some reductions in vaso-occlusive crises and transfusion requirements, with two becoming transfusion-independent. No insertional oncogenesis was observed. This trial highlights the necessity of optimized vector design and transduction protocols to achieve durable gene expression. While this specific vector will not be pursued further, the study provides crucial insights into gene therapy protocol development.
이 연구는 세포에 치료 유전자를 넣는 것과 그 유전자가 장기간 충분히 작동하는 것이 별개의 과제임을 보여준다. 벡터 표지가 유지돼도 발현이 감소한 환자가 있어, VCN만으로 치료의 지속성을 판단하기 어렵다. 연구자에게는 세포 채집·제조 조건과 함께 장기 생착, RNA·단백질 발현, 임상 경과를 추적해야 한다는 의미가 있다. 다만 여러 공정을 동시에 바꿨으므로 특정 개선 요소의 효과를 확정할 수 없다. 일부 환자의 증상과 수혈 부담 감소는 후속 개발에 참고할 신호지만, 전처리 독성과 불완전한 효과가 남아 있어 안전한 완치의 증거로 해석할 수는 없다.