배경

기존 메신저리보핵산(Messenger RNA, mRNA) 백신은 세포가 백신의 유전정보를 단백질 항원으로 번역하는 과정에 의존한다. 암 면역치료의 경우 면역반응을 높이기 위해 세포 내 '인터페론 유전자 자극제(Stimulator of Interferon Genes, STING)' 경로를 자극하는 활성제를 함께 투여하는 방식이 선호된다. 이 경로는 강력한 제1형 인터페론 반응을 유발해 암세포를 공격하는 CD8+ T세포를 활성화하기 때문이다. 하지만 지질나노입자(Lipid Nanoparticle, LNP)에 mRNA와 STING 활성제를 동시에 넣어 전달하면 심각한 모순이 발생한다. 세포 내로 유입된 활성제가 STING을 즉각 활성화해 단백질 번역 시스템을 강제로 중단시키는 탓이다. 항원이 생산되기도 전에 백신 작용을 원천 봉쇄하는 결과가 나타난다. 결국 면역 반응을 촉발할 항원이 소실되어 백신 효과가 크게 반감됐다. 무분별한 STING 활성화가 조절 B세포 분화와 면역세포 사멸 등 심각한 부작용을 일으킨다는 점도 극복할 난제였다.

핵심 발견

베이징대학교 먀오 레이(Lei Miao) 교수 연구팀은 항원 번역과 면역 자극을 시간차로 동기화하는 'Syn-STING' 플랫폼을 개발했다. 단일 LNP 내부에 항원 mRNA, STING 단백질 mRNA, 생분해성 링커가 부착된 지연 방출형 STING 활성제 DMXAA를 함께 주입하는 구성이다. 초기에는 활성제가 불활성 상태를 지키므로 세포가 항원을 온전히 합성해내는 상태가 유지된다. 이후 LNP 분해로 활성제가 뒤늦게 방출되면서 비로소 STING 경로를 가동한다. 이때 함께 배출된 STING mRNA로 단백질이 증폭되어 면역 반응을 극대화하는 원리다. 연구팀은 DMXAA에 반응하는 인간화 STING 마우스 모델에 이를 투여했다. Syn-STING LNP는 수지상세포와 대식세포를 비롯한 골수계 세포에 선택적으로 유입되는 양상을 보였다. 항원 발현이 보장된 상태에서 국소적인 STING 활성화가 유도되므로 유해한 면역 독성은 나타나지 않았다. 인유두종바이러스(Human Papillomavirus, HPV) E7 항원을 표적으로 삼은 동물실험에서 조절 B세포는 줄어든 반면 Th1 T세포 면역은 크게 올라 종양이 제어되고 생존율이 상승했다. LNP 자체를 인식하는 항체 반응이 적어 반복 접종이 가능하다는 실용성도 지닌다.

의미와 전망

이번 성과는 mRNA 암 백신 효과를 높이려면 보조제 자극 속도를 제어해야 한다는 설계 지침을 처음으로 입증했다. 항원 생성과 면역 활성화 간의 간섭을 물리적으로 떨어뜨려 고효율 백신을 실현하는 접근법을 제안한 셈이다. 이에 따라 지금껏 항원 번역을 해친다는 비판 속에 외면받던 STING 경로 활성화 약물이 mRNA 기반 플랫폼에 대거 기용될 여지가 생겼다. 임상 적용을 위한 추가 보완점도 뚜렷하다. 실험 대상 물질인 DMXAA는 마우스에 국한되어 작용하므로 인간 STING을 깨울 전용 화학 유도체와 이에 부합하는 LNP 제조법이 새로 정립되어야 한다. 인간 암세포 미세환경에서 LNP 분해와 활성물질의 방출 시기를 정확히 측정하고 통제하는 정밀 연구가 후속 과제로 꼽힌다.