배경

유전자 교정 치료 분야에서 박테리아 유래 효소는 오랜 기간 양날의 검으로 꼽혀왔다. 세균 면역계에서 유래한 크리스퍼 카스(CRISPR–Cas) 단백질은 정밀한 표적 결합 능력을 자랑하지만, 인체 면역계에는 외부 항원으로 인식되기 쉽다. 반복 투여가 필수적인 만성 질환 치료나 전신 전달 과정에서 환자의 중화항체 반응과 세포독성 T세포 반응을 유발할 위험이 늘 뒤따랐던 이유다.

이를 극복하기 위해 유전체 DNA를 영구 변형시키지 않고 일시적으로 전사체 수준을 조절하는 RNA 편집 기술이 대안으로 부상했다. RNA 교정은 유전자 영구 손상이나 표적 이탈 절단에 따른 암 발생 우려를 줄일 수 있어 안전성 면에서 높은 기대를 모았다. 하지만 기존 dCas13(deactivated Cas13) 기반 RNA 염기교정기 역시 세균 유래 단백질이라는 구조적 굴레를 벗어나지 못했다. 치료 효과를 높이고자 효소 발현 기간을 늘리면 인체 면역 공격을 받아 세포 독성이 발생하거나 교정 효율이 급격히 떨어지는 한계에 직면했던 셈이다. 결국 인체 단백질만으로 작동하는 프로그램형 교정기 개발은 체내 전달과 안전성을 동시에 달성하기 위한 오랜 숙제로 남아 있었다.

핵심 발견

연구진은 인체 자체 유전자 침묵 경로의 핵심 인자인 아르고노트2(Argonaute 2, AGO2)에 주목했다. AGO2는 마이크로RNA(miRNA)나 짧은 간섭 RNA(siRNA)와 결합해 표적 RNA를 탐색하고 분해하는 단백질이다. 연구팀은 절단 활성을 비활성화하거나 정밀 제어한 인간 AGO2 골격에 아데노신 탈아미노화 효소(ADAR) 등 인체 내재 염기교정 도메인을 결합한 새로운 플랫폼 ALTER(All-human Lead-based Transcript Editor for RNA)를 설계했다.

ALTER는 외래 박테리아 펩타이드를 단 하나도 포함하지 않고 순수 인체 유래 단백질로만 조립됐다. 가이드 역할을 맡은 합성 올리고뉴클레오타이드는 AGO2 복합체와 결합해 세포 내 특정 전사체 부위를 정밀하게 찾아간다. 표적에 도달하면 융합된 탈아미노화 도메인이 아데노신(A)을 이노신(I)으로 치환하며, 번역 과정에서 리보솜은 이노신을 구아닌(G)으로 인식해 표적 돌연변이를 정상 서열로 되돌린다.

인간 세포주를 대상으로 진행한 비교 시험에서 ALTER는 기존 dCas13 기반 RNA 교정기보다 광범위한 전사체 영역에서 우수한 표적 교정 활성을 나타냈다. 분자 크기 면에서도 dCas13 계열 복합체보다 콤팩트하여 아데노부속바이러스(AAV)나 지질나노입자(LNP) 적재 효율이 크게 개선됐다. 환자 유래 면역세포와 공배양했을 때 세균 유래 단백질 복합체에서 관찰되던 인터페론 분비 및 T세포 증식 반응이 기준선 수준으로 억제됨을 확인했다. 불필요한 전사체 전반을 무차별 변형시키는 비표적 편집(off-target editing) 빈도 역시 기존 Cas13 변이체 대비 낮게 유지됐다.

의미와 전망

인간 단백질 골격만으로 유전자 전사체를 정밀 교정할 수 있음을 입증한 이번 성과는 유전자 치료제 개발의 안전성 지형을 넓힌 진전이다. 환자가 세균성 단백질에 노출되어 겪을 수 있는 면역원성 부작용을 원천 차단함으로써, 약물 반복 투여가 필요한 대사 질환이나 신경퇴행성 질환에서 임상 진입 장벽을 대폭 낮췄다. 체내 면역 반응 탓에 일회성 치료에 머물러야 했던 기존 유전자 편집의 치료 윈도우를 다회 투여 요법으로 확장할 가능성이 열렸다.

다만 상용화 단계까지 해결해야 할 과제는 분명하다. 내재성 AGO2와 외인성으로 투여된 편집 복합체 사이의 세포 내 경쟁 문제를 세밀히 통제해야 한다. 외부에서 주입한 변형 복합체가 세포 고유의 RNA 간섭 경로를 간섭해 정상적인 마이크로RNA 네트워크를 교란하지 않도록 결합 친화도를 최적화하는 후속 작업이 요구된다. 다양한 조직 특이적 질환 모델에서 장기 투여 시 안전성을 검증하고 화학적 변형 가이드 RNA의 체내 반감기를 연장하는 제형 고도화가 임상 진입의 실질적 분수령이 될 전망이다.