다공성 실리카 나노입자 기반 mRNA 백신, 인체 1상서 1년간 장기 안전성 입증
배경
메신저 리보핵산(mRNA) 백신은 코로나19 팬데믹을 거치며 신속한 항원 설계와 생산 능력을 입증했다. 유전물질인 mRNA는 세포 내로 온전히 진입하기 전 체내 효소에 의해 쉽게 분해되는 취약성을 안고 있다. 약물을 표적 세포질까지 안정적으로 운반할 전달체 기술이 필수적인 까닭이다.
현재 널리 쓰이는 지질나노입자(LNP, Lipid Nanoparticle)는 mRNA 백신의 상용화를 이끈 핵심 기술이지만 여러 제약을 동반한다. 극저온 콜드체인 보관 조건이 요구될 뿐 아니라, 체내 전신 순환에 따른 간 독성 우려나 폴리에틸렌글리콜(PEG) 성분 유발 알레르기 반응 같은 부작용 부담이 상존한다. 이로써 열안정성을 확보하고 주사 부위 중심의 국소 전달을 유도해 전신 부작용을 줄이는 차세대 나노 전달체 발굴이 활발해졌다.
그중 메소다공성 실리카 나노입자(MSN, Mesoporous Silica Nanoparticle)는 균일한 미세 기공 구조와 우수한 생체적합성으로 주목받아 왔다. 다공성 입자 내부에 핵산을 물리적으로 보호함으로써 생체 내 안정성을 끌어올리는 방식이다. 실리카 전달체가 실제 인체 투여 환경에서 안전하게 분해되어 배출될 수 있는지, 유효한 면역반응을 이끌어내는지에 관한 임상 근거는 그간 부족했다.
핵심 발견
국내 연구진은 다공성 실리카 나노입자 기술인 데그라다볼(DegradaBALL)을 적용한 코로나19 수용체 결합 도메인(RBD) 부스터 백신 후보물질 LEM-mR203의 임상 1상 결과를 공개했다. 이번 연구는 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 용량 증량 방식으로 설계됐다. 건강한 한국인 성인 자원자 20명을 대상으로 40마이크로그램(μg) 투여군, 100μg 투여군, 위약 대조군으로 나누어 단회 근육 주사를 시행했다.
연구진은 접종 후 366일까지 피험자를 추적 관찰하며 국소 및 전신 이상반응, 혈액학적 수치, 중화항체가와 세포 매개 면역반응을 면밀히 분석했다. 40μg과 100μg 두 용량 시험군 모두에서 우수한 내약성이 확인됐다. 관찰된 이상반응은 대부분 1등급(Grade 1) 수준의 경미한 주사 부위 통증에 그쳤으며, 전신 이상반응 빈도 역시 극히 낮았다. 발열 반응은 단 한 건도 보고되지 않았고, 중대한 이상반응(SAE)이나 특별 관심 이상반응(AESI) 역시 발생하지 않았다. 일부 피험자에서 일과성 무증상 백혈구 수 감소가 나타났으나 이는 위약군에서도 동일하게 관찰됐으며 후유증 없이 자연 회복됐다.
면역원성 탐색 평가에서는 시험 참여자의 85%가 등록 시점에 이미 뉴클레오캡시드 항체를 보유한 기면역 상태였다. 혈중 항-RBD 면역글로불린G(IgG) 농도는 접종 후 366일까지 기저 수준을 안정적으로 유지했다. 기존 자연 감염이나 이전 백신 접종력으로 인해 부스터 유도에 의한 항체 급증 폭은 두드러지지 않았으며, 카파 변이주(B.1.617.1)에 대한 중화항체 가는 시간 경과에 따라 점진적으로 감소했다. 이는 전형적인 mRNA 백신 항체 동역학 패턴과 일치한다.
엘리스폿(ELISpot) 분석 결과, 100μg 고용량 투여군에서 인터페론 감마(IFN-γ) 분비 T세포 반응이 유도됐다. 제2형 도움 T세포(Th2) 반응 지표인 인터류킨-4(IL-4) 쏠림 현상은 관찰되지 않았다. Th2 과다 활성화로 촉발되는 호흡기 질환 악화 위험 없이 안전한 Th1 중심 세포성 면역 환경을 형성했음을 뜻한다.
의미와 전망
이번 1상 임상 결과는 실리카 기반 무기 나노입자 전달체를 활용한 mRNA 백신이 사람 몸속에서 1년 이상 장기 안전성을 유지할 수 있음을 규명했다. LNP 기술에 의존하던 핵산 치료제 전달 분야에 실리카 나노 플랫폼이라는 대안 경로를 제시한 셈이다. 상온 안정성이 상대적으로 높은 실리카 제형의 강점을 감안하면 콜드체인 유통이 취약한 개발도상국용 백신 개발에도 유용한 선택지가 열렸다.
인체 적용 가능성을 확인했으나 해결해야 할 과제는 뚜렷하다. 전체 피험자 수가 20명으로 제한된 소규모 탐색 연구였던 만큼, 대규모 인구집단에서의 안전성 재확인이 뒤따라야 한다. 대부분의 피험자가 이미 코로나19 면역을 보유하고 있어 단회 접종으로 나타나는 순수 부스터 면역 증강 효과를 통계적으로 입증하기에는 표본의 한계가 명확했다. 향후 감염이나 백신 이력이 없는 미접종군을 포함하거나, 최신 변이 항원을 탑재한 확장 임상으로 항체 반응 유도능을 객관적으로 입증하는 후속 연구가 요구된다.
PURPOSE: mRNA vaccines require an effective delivery system for intracellular uptake, and alternative carriers with improved stability and tolerability remain of continued interest. This study evaluated the safety, tolerability, and exploratory immunogenicity of LEM-mR203, an mRNA SARS-CoV-2 receptor binding domain (RBD) booster vaccine formulated with DegradaBALL, a mesoporous silica nanoparticle-based delivery system developed to improve mRNA stability and enable localized delivery. METHODS: In a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation phase 1 study, a single intramuscular dose of LEM-mR203 (40 μg or 100 μg) or placebo was administered to 20 healthy Korean adult volunteers. Safety endpoints included solicited and unsolicited adverse events (AEs), serious AEs, and AEs of special interest. Exploratory immunogenicity comprised anti-RBD antibody concentrations and neutralizing antibody (Nab) titers through Day 366, together with interferon-γ (IFN-γ)/interleukin-4 (IL-4) ELISpot responses. RESULTS: LEM-mR203 was well tolerated at both dose levels, with mild (Grade 1) injection-site reactions and infrequent solicited systemic AEs; no fever, serious AEs, or AEs of special interest were reported. Transient, asymptomatic decreases in white blood cell count occurred across active and placebo groups and resolved without sequelae. In this pre-immune cohort (85% anti-nucleocapsid reactive), anti-RBD IgG was maintained through Day 366 without a clear booster-induced increase and Nab titers against the Kappa variant (B.1.617.1) waned, consistent with known mRNA vaccine kinetics. Exploratory ELISpot results suggested an IFN-γ-oriented cellular response in the 100 μg group, without evidence of IL-4/Th2 skewing. CONCLUSION: A single booster dose of LEM-mR203 was well tolerated, with no major safety concerns over 366 days, and with exploratory cellular responses suggesting an IFN-γ-oriented profile without Th2 skewing. Given the small sample size and high pre-e
이번 연구는 지질나노입자가 지배하던 약물전달체 시장에 생분해성 무기 소재인 메조다공성 실리카가 안전한 임상 대안이 될 수 있음을 증명했다. 실리카 소재는 지질 전달체 특유의 복잡한 배합 공정과 정밀 지질 합성 비용을 낮추는 이점을 지닌다. 유통 보관 안정성이 개선될 경우 의약품 물류비용 절감으로 직결된다.
산업적으로는 감염병 백신을 넘어 항암 백신이나 체내 유전자 교정 치료제처럼 국소적인 약물 전달이 필요한 영역에 적용할 수 있다. 간으로 쏠리는 경향이 강한 LNP와 달리 주사 부위 림프절에 선택적으로 작용하도록 제형을 최적화하면 전신 부작용을 억제하면서 강력한 T세포 반응을 유도할 수 있다. 백신 제조사는 LNP 특허 장벽을 우회하면서 독자적 지식재산권을 확보하는 전달체 다변화 전략을 실행에 옮길 발판을 마련했다.