소아 T-ALL의 CD38 대사 회로 규명…다라투무맙 병용 전략 제시
배경
T세포 급성 림프구성 백혈병(T-ALL)은 미성숙 T세포가 비정상적으로 증식하는 공격성 혈액암이다. 소아 환자의 초치료 성적은 개선됐지만, 불응성이거나 재발한 경우 선택지가 제한적이고 예후도 여전히 좋지 않다. 특히 T-ALL은 유전체·면역표현형이 다양해 단일 표적 치료만으로 지속적인 반응을 얻기 어렵다.
제2형 막관통 당단백질 CD38은 T-ALL 세포 표면에 발현되며, 다발골수종 치료제인 항-CD38 항체 다라투무맙의 표적이기도 하다. 이에 CD38 표적 면역치료를 초기 및 재발 T-ALL에 적용하려는 임상시험이 진행되고 있다. 그러나 CD38이 단순한 표면 표지자인지, 백혈병 세포의 대사와 신호전달을 조절하는 기능적 인자인지는 체계적으로 규명되지 않았다. 종양 내 CD38 발현 차이가 치료 반응과 재발에 어떤 영향을 주는지도 풀리지 않은 과제로 남아 있었다.
핵심 발견
연구진은 소아 T-ALL 검체에 전사체·단백질·대사체 분석을 결합한 다중모달 프로파일링을 적용했다. 일차 종양 1,335건의 벌크 RNA 시퀀싱에서는 CD38 발현량이 유전체 및 면역표현형 아형에 따라 달라졌다. 반면 일차 검체 150건의 유세포분석과 40건의 세포 인덱싱 전사체·에피토프 시퀀싱(CITE-seq)에서는 여러 아형에 걸쳐 세포 표면 CD38이 폭넓게 확인됐다. 발현 강도에는 차이가 있지만 상당수 환자가 CD38 표적 치료의 후보가 될 가능성을 보여준다.
전사인자 크리스퍼 유전자 스크린에서는 RUNX1, RUNX3, TP53이 CD38 발현을 높이는 후보 조절자로 지목됐다. CD38을 교란한 세포주의 대사체를 분석하자 세포 성장과 생존에 관여하는 폴리아민 대사 경로가 흔들렸다. 연구진은 이를 근거로 CD38과 오르니틴 탈탄산효소 억제제 디플루오로메틸오르니틴(DFMO)을 함께 겨냥했고, 전임상 모델에서 단독 치료보다 생존을 연장했다.
또 다른 연결고리는 염증 및 SRC 계열 키나아제 신호였다. 일차 종양과 세포주, 환자유래 이종이식(PDX) 모델의 전사체 자료에서 CD38이 소실되거나 음성일 때 인터루킨-32(IL32) 발현이 일관되게 감소했다. CD38과 염증 신호 사이의 기능적 연관성을 뒷받침하는 결과다. 대다수 유전체 아형에서는 CD38과 림프구 특이 단백질 티로신 키나아제(LCK) 발현도 양의 상관관계를 보였다. 다라투무맙을 처리한 세포에서 LCK 인산화가 증가했으며, 다라투무맙과 SRC 계열 억제제 다사티닙의 병용은 각 약물의 단독 투여보다 전임상 생존 성적을 높였다.
의미와 전망
이번 연구는 CD38을 항체가 인식하는 표면 항원에서 대사·염증·키나아제 신호가 교차하는 기능적 거점으로 확장해 해석했다. 다라투무맙 투여 뒤 LCK 신호가 활성화되는 현상은 백혈병 세포가 CD38 공격에 적응하는 우회 생존 경로일 가능성을 제기한다. 이 경로를 다사티닙으로 차단하거나 폴리아민 합성을 DFMO로 억제하면 항-CD38 치료의 깊이와 지속성을 높일 여지가 있다.
다만 제시된 효능은 세포주와 전임상 모델에서 얻은 결과다. 병용군의 생존 개선이 소아 환자에게 그대로 재현되는지는 임상시험으로 확인해야 한다. CD38 발현의 아형별 편차, 치료 중 항원 소실, 정상 면역세포 손상도 살펴야 할 변수다. 다사티닙과 다라투무맙의 면역억제·혈액학적 독성이 겹칠 가능성이 있으며, DFMO 병용에는 적정 용량과 투여 순서를 정하는 약동학·약력학 연구가 요구된다. 향후 CD38, LCK 인산화, IL32 및 폴리아민 대사 상태를 함께 측정하면 병용 치료에 적합한 환자를 가려내는 바이오마커 체계를 설계할 수 있다.
Outcomes for pediatric patients with refractory or relapsed T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) are poor, underscoring the need for improved therapeutic strategies. CD38, a type II transmembrane glycoprotein, is a promising target in T-ALL, with clinical trials evaluating CD38-targeting immunotherapies in frontline and relapsed settings. However, the biological role of CD38 in T-ALL has not been systematically defined. We interrogated CD38 biology through multimodal profiling of pediatric T-ALL samples. Bulk RNA sequencing of 1,335 primary tumors revealed that CD38 expression varies across genomic and immunophenotypic subtypes in T-ALL. Flow cytometry of 150 primary samples and CITE-sequencing of 40 cases demonstrated broad surface expression of CD38. A transcription factor CRISPR-screen identified RUNX1, RUNX3, and TP53 as candidate positive regulators of CD38. Metabolomic profiling of cell lines further revealed disruption of the polyamine pathway following CD38 perturbation. Supporting this finding, co-targeting CD38 with difluoromethylornithine (DFMO), a polyamine metabolism disruptor, improved survival in preclinical models. Across transcriptomic datasets, including primary tumors, cell lines, and patient-derived xenograft models, IL32 expression consistently decreased following CD38 loss or negativity, supporting an association between CD38 and inflammatory signaling pathways. Additionally, CD38 and LCK expression were positively correlated across majority of genomic subtypes, implicating SRC kinase signaling. Consistent with this, daratumumab in cell lines increased LCK phosphorylation, and combination therapy with dasatinib improved survival compared to monotherapy. Collectively, these findings define previously unrecognized interactions between CD38 and targetable pathways and genes in T-ALL and identify rational combinatorial strategies to enhance CD38-directed therapies and reduce relapse risk.
임상에서는 재발·불응성 소아 T-ALL 환자의 백혈병 세포에서 CD38 발현을 확인한 뒤, LCK 활성이나 폴리아민 대사 특징에 따라 병용제를 고르는 전략으로 발전할 수 있다. 예컨대 다라투무맙 투여 후 LCK 인산화가 상승하는 환자에게 다사티닙을 추가하고, 폴리아민 의존성이 높은 종양에는 DFMO를 조합하는 방식이다.
산업적 측면에서는 이미 임상 경험이 축적된 약물을 새로운 조합으로 개발하는 약물 재창출 기회가 열린다. 다만 실제 개발에 앞서 소아 환자용 용량, 병용 순서, 누적 독성과 정상 T세포 회복을 평가해야 한다. CD38 발현만으로 환자를 선별하기보다 기능적 대사·신호 바이오마커를 동반진단으로 구축하는 작업도 병행돼야 한다.